186774. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (N-/észterezett karboxi vagy észterezett szulfonil/-piperidilidén)-benzo(5,6)ciklohepta (1,2-b) piridinek előállítására
1 2 reagáltatva (ahol R-, fenilcsoporttól eltérő jelentésű) olyan I általános képletű vegyületté alakítható, amelyben Y jelentése -COOR7 (csoport, ahol R7 fenilcsoporttól eltérő jelentésű). A 111 általános képletű kiindulási vegyületek részben ismert vegyületek, amelyek - például az V képletű azatadin - kereskedelemből beszerezhetők. Más III általános képletű kiindulási vegyületek az irodalomban (például a 3,326.924, sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban vagy a 647.043. sz. belgiumi szabadalmi leírásban) leírt módszerek vagy analóg módszerek szerint állíthatók elő. Az előbb leírt eljárásváltozatokat a következő példák szemléltetik (a kitermelések nem optimalizáltak): 1. példa A. 11 -(N-/Etoxi-karbonil/4-piperidilidén)-6,l 1 -dihidro-5H-benzo(5,6)ciklohepta(l ,2-b)piridin. 109 g (0,1 mól) klór-hangyasav-etil-észter 300 ml vízmentes benzollal készített oldatához szobahőmérsékleten, keverés közben cseppenként hozzáadjuk 14,5 g (0,05 mól) ll-/N-metil4-piperidilídén/-6,ll-dihidro-5H-benzo(5,6)dk)ohepta(l ,2-b)piridin (a továbbiakban 11A vegyület) 200 ml benzollal készített oldatát. Az oldatot kevertetjük, és éjszakán át (16-20 órát) visszafolyató hűtő alatt melegítjük. Utána a reakcióelegyet lehűtjük, és jeges vízbe öntjük, majd a szerves réteget elválasztjuk, vízzel mossuk, szárítjuk, és szárazra pároljuk. A maradékot petroléterrel eldörzsöljük, és a kapott 106-107°C olvadáspont fehér anyagot derítőszénnel kezelve diizopropil-éterből átkristályosítjuk. Kitermelés 54%. B. 11 -(N-/Etoxi-karboníl/4-piperidilidén)-6,l 1 -díhidro-8-klór-5H-benzo(5,6)ciklohepta(l ,2-b)pirídin Az l.A példa eljárásának felhasználásával 16,2 g IIA vegyület 8-klór-származékát és 10,9 g (0,1 mól) klór-hangyasav-etil-észtert reagáltatunk a cím szerinti vegyületté, amelynek olvadáspontja 128—130°C Kitermelés 27%. A 7-, 9- és 10-klór-analógokat hasonlóképpen állítjuk elő: C. 1 HN-/Metoxi-karbonil/4-piperidilidén)-6,l 1-dihidro-5H-benzo(5,6)ciklohepta(i ,2-b)piridln Az 1.A példa eljárásának alkalmazásával reagáltatunk 14,5 g IIA vegyületet és 9,4 g klór-hangyasav-met il-észtert a cím szerinti vegyület előállítására, amelynek olvadáspontja 116—118ÖC. Kitermelés 10%. . DU- ílj3-{N-Metii-N-/etoxi-karbonil/-amino)-etilj' • -6,11 -dihidio-8-klór-5H-benzo(5,6)ciklohepta-(1,2-b)piridin. Az 1 .A példa eljárásának alkalmazásával reagáltatjuk 15,1 g (0,05 mól) ll-(ß -/dimetil-amino-etil)-6,11 -dihidro-8-klór-5H-benzo(5,6)cikIohepta(l ,2-b)-piridin 300 ml vízmentes benzollal készült oldatát 10,9 g klór-hangyasav-etíl-észterrel szobahőmérsékleten a cím szerinti vegyület előállítása céljából. Kitermelés 30%. E. 11- {/3-(N-Metil-N-/etoxi-karbonil/-amino)-etilidén-'J. -6,1 i -dihidro-5H-benzo(5,6)ciklohepta(l ,2-b)píri<i»n A cím szerinti vegyületet az l.A. példa eljárásának felhasználásával 14,9 g (/dimetil-amino/-etilidén)-6,11 -dihidro-5H-benzo(5,6)ciklohepta(l ,2-b)piridin és 10,9 g klór-hangyasav-etil-észter szobahőmérsékleten benzolban való reagáltatásával állítjuk elő. Kitermelés 11%. 2. példa 11 -{N-/Fenoxl-karbonil/4-piperidüidén)-6,l 1 -dihidro-5H-benzo(5,6)ciklohepta(l ,2-b)piridin /IIB vegyület/. 29,1 g (0,1 mól) IIA vegyület 150 ml vízmentes szén-tetrakloriddal készített oldatához 17 g klór-hangyasav-fenil-észtert adunk egyenlő térfogatú vízmentes szén-tetrakloriddal hígítva. A reakcióelegyet keverés közben 15 percig forraljuk visszafolyatő hűtő alatt, majd vízbe öntjük. Elválasztjuk, és a szerves fázist vízzel mossuk, majd eltávolítjuk az oldószert. A maradékot dietil-éterrel extraháljuk, az oldatlan anyagot kiszűrjük, és ledesztilláljuk az étert. \ maradékot diizopropil-éterből átkristályosítva 127—130°C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés 63%. Hasonlóképp állítjuk elő ennek az eljárásnak a felhasználásával a cím szerinti vegyület 7-, 8-, 9- vagy 10-klór-származékait. 3. példa 11 -(N-/Izopropoxi-karbonil/4-piperidilidén)-6,l 1 - -dihidro-5H-benzo(5,6)ciklohepta(l ,2-b)piridin 0,5 g fémnátriumot oldunk 50 mi izopropanolban, és 7,9 g 2. példában kapott IIB vegyületet adunk hozzá. Keverés közben 5 órát melegítjük 90—95°C- os vízfürdőn, és éjszakán át hagyjuk lehűlni. Jeges vizet adunk hozzá, és a kicsapódott terméket háromszor extraháljuk dietil-éterrel és egyszer kloroformmal. Mossuk vízzel, ledesztilláljuk az oldószereket, a maradékot hexánnal eldörzsöljük, és diizopropií-éterből átkristályosítjuk. A termék olvadáspontja 147-148°C. Kitermelés 20%. A példában leírtak szerint eljárva, de izopropanol helyett az alábbi táblázatban felsorolt alkoholokat használva kapjuk a megfelelő észtert, amelynek olvadáspontját és az elért — nem optimalizált — kitermelését tüntetjük fel. alkohol észter olvadáspontja, °C Kitermelés % n-butanol 86-8§ ~TÖ------ciklopentanol 162-164 63 allilalkohol 88-91 26 benzílalkohol 106-108 52 p-klórbenzilalkohol 131-134 40 fenetilalkohol 101-104 69 dimetilaminoetilalkohol 84-87 66 N-metil4-hidroxi-piperidin 158-160 25 Hasonlóképp a IIB vegyület 7-, 8-, 9- és 10-klór-származékait és az előbbi alkoholok nátriumsóit használva a megfelelő 7-, 8-, 9- és 10-klór vegyületeket állítjuk elő. 4. példa 1 l-(N-/terc-Butoxi-karbonil/4-piperidilidén)-6,ll-dihídro-5H-benzo(5,6)ciklohepta(l ,2-b)piridin 13,8 g ll-/4-píperidilidén/-6,ll-dihidro-5H-benzo-(5,6)ciklohepta(l ,2-b)piridint (IIC vegyület) (amelyet Viliani et al., J. Med. Chem. 15, 750 (1972) módszere szerint állítottunk elő) feloldunk 250 ml vízmentes tetrahidrofuránban. Keverés közben 12 g di/terc-butil/-dikarbonátot adunk hozzá, és szoba-186 774 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
