186768. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ciklopropán-származékok előállítására
1 2 A találmány tárgya eljárás új (I) általános képletü ciklopropil-fenoxi-propnn-származékok és e vegyületck fiziológiásán megfelelő savaddiciós sóinak előállítására . Az (1) általános képletben Ar jelentése adott esetben egy vagy több fluorvagy klóratommal, 1—4 szenatomos alkil-, 1—4 szénatomos atkoxi-, 2-4 szénatomos alkeniloxi-, 1—4 széuatomos alkiltiocsoporttal, CN-, metilén-dioxivagy CFj-csoporttal szubsztituált fenilcsoport, R jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilvagy benzilcsoport. A találmány szerinti vegyületeket olymódon állítjuk elő, hogy a) valamely (II) általános képletű vegyületet, ahol Ar jelentése a fenti, vagy e vegyidet valamely sóját egy (Hl) általános képletü vegyülettel vagy e vegyüld valamely rcakcióképes származékával, ahol X jelentése fluor-, bróm- vagy jódatom, továbbá hidroxicsoport és R jelentése a fenti, reagálíatunk, vagy b) valamely (IV) általános képletű ciklopropán származékot vagy e vegyület valamely reakcióképes származékát, ahol Y jelentése -CHo-CHUX vagy -CH=CH2, továbbá Ar és X jelentése aTenti, egy (V) általános képletű aminnal, ahol R jelentése a fenti, reagáltatunk, vagy c) valamely (VI) általános képletű aminvegyületet, ahol Ar jelentése a fenti, valamely alkilezőszerrel kezelünk, vagy d) valamely (VII) általános képletű vegyületet, a képletben R1 jelentése ciano- vagy- 1-5 szénatomos acilcsoport és Árjelentése a tárgyi körben megadottal azonos, valamely szolvolizálószerrel kezelünk, vagy e) valamely (VIII) általános képletű vegyületet, a képletben O, jelentése -CH2-CONRCH3 vagy -CH^-CH=NR általános képletű csoportok, amelyekben Ar és R jelentése a fentiekben megadottal azonos, valamely redukálószerre] kezelünk, és/vagy kívánt esetben valamely R helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet alkilezőszerrel vagy benzilezó'szerrel kezelünk, és/vagy valamely, R helyén N-benzilcsoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületet, debenzilezünk, majd kívánt esetben a bázisos alakban kapott (I) általános képletü vegyületeket fiziológiásán megfe-' lelő savaddiciós sóvá alakítjuk, A találmány szerinti vegyületekhez hasonló származékokat ismertet a 3 928 426 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírás. E szabadalmi leírás olyan alkohol és észterszármazékokat ismertet, ahol a fenilcsoport egy C-C kötésen keresztül kapcsolódik egy alkilcsoporthoz. A találmány szerinti vegyületek esetében ezzel szemben fenil-éter-származékokról van szó. Rokonvegyületeket — amelyek azonban nem tartalmaznak ciklopropilcsoportot — ismertet a 21 64 327 25 00 110 sz. angol, 26 27 227 számú NSZK-beli közrebocsátási irat valamint a 39 95 038 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírás. Az (I) általános képletü vegyületek és e vegyületek fiziológiásán megfelelő savaddiciós sói értékes farmakológiái tulajdonságokkal rendelkeznek. A találmány szerinti vegyületek a központi idegrendszerre fejtenek ki elsősorban antidepresszáns hatást. Többek között rezeprin-antagonisztikus hatás állapítható meg (a vizsgálatot egereken, rezeprin beadása után végezzük Askew módszere szerint: Life Science, 10 /1963/, 725-730.) Ezen túlmenően antikataleptikus hatás észlelhető (vizsgálatát tetrabenz.azinnal kezelt patkányokon GiuTgea és tsai módszere szerint végeztük; Medicina Experimentális, 9, /1963/, 249-262.) Továbbá kimutatható egy antiptotikus hatás (rezeprinnel szemben észlelhető Domenjoz és Theobald módszere szerint: Arch. int. pharmacodyn., 120 /1959/, 450 az értékelést Rubin és tsai szerint végezve: J. Pharmacol. Exp. Therap, 120 (1957, 125-136.) Az 5-hidroxitriptofánok egereken kifejtett hatását (Ross és tsai szerint: Acta pharmacol. és toxicol, 39 (1976) 152- 166 potencirozhatjuk, és a központi idegrendszerre kifejtett izgató hatást, valamint hőmérsékletemelkedést (például 1,5 mg/kg s.c. D Amphetaminszulfátonak 1 órával a vizsgálati anyag szintén s.c. történt beadása után), aggregációt (5 patkányt 1 üvegbe elhelyezve) fokozhatjuk és/vagy meghosszabbíthatjuk (Müller-Calga és tsai. in Zippel, II.P. (Ed), Memory and Transfer of Information, Plenum Press, New York — london, 1973, 87-125). A találmány szerinti vegyületek hatással vannak a ZNS biológiai aminokra, így például e vegyületek akadályozzák a noradrenafin, 5-hidroxi-triptamin és dopamin fölvételét (Kannengiesser és tsai., Biochem. Pharmacol., 22 119131, 73-84), a szinaptozómákba és in vivo akadályozzák a tiraminszármazékok által előidézett katecholamin és szterotonin felszabadulását az agyban (Carlsson és tsai., Eurpo. J. Pjarmacol., 5 /1969/, 357-366, 367-373), Ezen túlmenően a találmány szerinti vegyületek antagonizálják a p-klóramfetamin által előidézett szerotonin szint csökkenését patkányokon, orális beadás esetén (Fuller és tsai: Biochem. Pharmacol., 27 /1978/ 193-198). Ezen túlmenően a találmány szerinti vegyületek vérnyomáscsökkentő és görcsoldó hatást is fejtenek ki, ami ismert módszerekkel kimutatható. Az (I) általános képletű vegyületek és e vegyületek fiziológiásán ártalmatlan savaddiciós sóit gyógyászati készítmény formájában, de ezen túlmenően, egyéb gyógyászatilag hatásos vegyületek előállításánál közbenső termékként alkalmazhatjuk. A találmány tárgyát képezi az (I) általános képletű ciklopropán származékok és e vegyületek fiziológiásai ártalmatlan savaddiciós sóinak előállítása. Az (I) általános képletben Ai és R szubsztituensek jelentése alkilcsoport, célszerűen metil-, továbbá etil-, n-propil-, izopropil-, n-butil-, izobutií-, szek-butil-, vagy terc-butil. Az Ar szubsztituensben lévő alkoxi jelentése célszerűen metoxi ezen kívül etoxi-, n-propoxí-, izopropoxi-, n-butoxi-, ízobutoxi-, szek-butoxi vagy terc-butoxi. Az Ar szubsztituensben lévő alkeniloxi jelentése célszerűen alliloxi-, de ezen túlmenően viniloxi-, propeniloxi-, izopropeniloxi-, 1-butén-l- vagy 2-iloxi-, 2-butén-l- vagy 2-iloxi-, 3-butén-l- vagy 2-iloxi-, 2- -metil-1-propén-l-, vagy 2-iloxi vagy 2-metiI-2-propén-1-iloxi. Az Ar szubsztituensben lévő alkiltio jelentése célszerűen metiltio ezen túlmenően etiltio, n-propiltio-, izopropiltio-, n-butiltio-, izobutil-tio-, szek-butiltio vagy terc-butiltio. Az Ar szubsztituens célszerűen egyszeresen szubszíitnált fenilcsoport vagy kétszer szubsztituált fenilcsopoit, sőt háromszorosan, négyszeresen vagy ötszörösen szubsztituált fenilcsoport is Ar helyében. Az Ar csoport jelentése célszerűen fluor-fenil, 186.768 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7
