186760. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,4-dihidro-5h-2,3-benzodiazepin-származékok előállítására
1 2 186.760 60 ml fenti elegy becsepegtetése után csapadék kezd kiválni az oldatból, amely végül sárgás csomókká alakul. A hűtést megszüntetve a reakcióé legyet még 30 percen keresztül szobahőfokon kevertetjük: a rögös, puha kiválás nagy része feloldódik. A nyers végterméket 20 g (0,5 mól) nátriumhidroxid 60 ml vizes oldatának 15 perc alatti becsepegtetésével kapjuk: a kiváló termék kezdetben puha, de 45 perces utánkeverés közben megszilárdul. A rögöket szétnyomkodás után szűrjük, négyszer 20 ml vízzel mossuk, végül 50—60 C-on szárítjuk. Hozam: 9,6 g (96,5%). Op.: 116—120 °C. Hasonlóan magas hozammal kapjuk a nyersterméket, ha a lúgosítás után a reakcióelegyet extrakciós úton (például kloroformmal extrahálva) dolgozzuk fel. A nyersterméket 30 ml izopropanolból átkristályosítva 8,5 g (85,5%) fehér, tiszta, cím szerinti vegyületet (Ci oH, qCIN-jÓ^) kapunk. Op.: 121 — 123 °C. A termek sosavas sója (C^HiqCH^C^.HCI) 216—218 °C-on bomlik (izopropanolból, vagy izopropanol-etílacetátból). Közegként piridin helyett más, szóbajöhető oldószer, mint például metanol, primer aminok, ecetsav (6, példa), vagy ezeknek diklór-metanos, vagy diklór-etanos elegye is alkalmazható. 4. példa l-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-metil-5-etil-7,8-dimetoxi-3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepin 114,6 g (0,3 mól) l-(3,4-dietmoxi-febil)-4-metiI-5- -etil-7,8-dimetoxi-5H-2,3-benzodiazepin 1500 ml benzolos oldatába keverés közben 20 perc alatt 90 ml (0,6 mól) NaAlH2(0CH2CH20CH3), 70%-os benzolos oldatának 90 ml benzollá hígítóét oldatát csepegtetve, a belső hőmérséklet 33—35 °C-ra emelkedik. A reakcióelegy hőmérsékletét ezután 30 perc alatt a benzol forráspontjáig emelve (a gázfejlődés éppen megszűnik), majd 20 °C-ra visszahűtve és 15 perc alatt 450 ml 20%-os NaOH-oldatot (fenolos hidroxilt tartalmazó vegyületek esetén szóda-oldatot) csepegtetve hozzá világossárgás kétfázisú elegyet kapunk. Elválasztást követően a benzolos fázist négyszer 350 ml vízzel való kirázás után, vízmentes MgSO^-on szárítva és bepárolva 120 g maradékot nyerünk, amely 100 ml metanolból való átkristályosítás után 106,5 g (91,5%) 118—120 °C-on olvadó, cím szerinti vegyületet (€22^28^04) eredményez. Izopropanolból való átkristályosítás után az op.: 121—123 °C-ra emelkedik. 5. példa l-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-metil-5-etil-7,8-dimetoxi-3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepin-hidrobromid A 4. példa szerinti vegyület 3,84 g (0,01 mólójának 25 ml izopropanolos oldatába 1,1 ml 48%-os vizes HBr-t (vagy 0,01 mól HBr-t tartalmazó, HBr-gázzal telített izopropanolt) adva, lehűlés után szűrve és kevés izopropanollal mosva 4,15 g (90%) 210—213 °C-on bomló, cím szerinti vegyületet (C^HogN^O^ ,HBr) kapunk, amely izopropanolból való átkristalyosítás után 214-215 6C-on bomlik. A sóképzés nyers bázisból is elvégezhető, közegként izopropanol helyett etilacetát, izopropanol-aceton, vagy izopropanol-dietiléter is alkalmazható. 6. példa l-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-metil-5-etil-7,8-dimetoxi-3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepin 3,82 g (0,01 mól) l-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-metil-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 -5-etil-7,8-dimetoxi-5H-2,3-benzodiazepin 38 ml jégecetes oldatába 2 óra alatt 3—8 °C-on keverés közben 3 g nátrium-bórhidrid 10 ml vízzel készült oldatát csepegtetjük, majd a reakcióelegyet, 20—25 °C-on még 5 órán át keverjük. Vákuumbepárlás után a 18 g-nyi maradék 30 ml vízben csaknem teljesen feloldódik, 10 ml 40%-os NaOH oldattól pedig a termék puha állapotban kiválik, majd hűtésre átkrisályosodik (3,1 g, op.: 75 °C-tól zsugorodik). A továbbiakban a 2. példa szerint dolgozva 2,29 g 120—122 °C-on olvadó, tiszta, cím szerinti terméket (^22^28^2^4) kapunk. 7. példa I általános képletű vegyületek (amelyekben R1 nem acilcsoport) tisztítása jól kristályosítható sóikon keresztül. Alacsony olvadáspontú és/vagy kiindulási vegyülettel szennyezett olyan I általános képletű vegyületek tisztítására, amelyekben R1 nem acil-csoport, az oszlopkromatografálás mellett előnyösnek mutatkozott rodánsavas, p-toluolszulfonsavas, vagy perklórsavas sóikon keresztüli tisztítás. így például a 2. példa szerinti vegyület: rodánsavas sója (C22h28^2®4‘^^^ 214—216 °C-on bomlik (készítve a tiszta, vagy nyers 2. példa szerinti vegyületből például ammónium-rodaniddal, majd vízből, vagy 90%-os izoproanolból átkristályosítva), p-toluolszulfonsavas sója (C-^H^nN-,-04.C7H803S) 173-175 °C-on olvad (készitva a 1 példa szerinti vegyületből acetonban), perklórsavas sója (Cq2H28N2°4 HC104) 215-217 C-on bomlik (készítve a 2. példa szerinti vegyületből izopropanolban, majd 90%-os izopropanolból átkristályosítva). Ezen sókból a bázis például a 2. példa szerint szabadítható fel. 8. példa l-(3,4-dimetoxi-fenil)-3-formil-4-metil-5-etil-7,8- -dimetioxi-3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepin A 2. példa szerinti vegyület 5,0 g (0,031 mól)-ját 15 ml hangyasav-ecetsav-vegyesanhidriddel 3 órán keresztül 150 °C-os olajfürdőn melegítve, majd 100 g jégre öntve 4,97 g (92,6%) 150-162 °C-on olvadó nyersterméket ad, amelyből 50 ml vízmentes etanolból való átkristályosítással 4,44 g 160—162 °C-on olvadó, tiszta, cím szerinti vegyületet (^23^28^2^5^ kapunk. 9. példa 1 (3,4-dimetoxi-fenil)-3-acetil-4-metil-5-etil-7,8-dimetoxi-3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepin 11,46 g (0,03 mól) l-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-metil-5-etil-7,8-dimetoxi-5H-2,3-benzodiazepin 46 ml jégecettel 50 °C-on készült oldatához szobahőfokra való lehűtés után 11,5 ml ecetsavanhidridet, majd 0—8 °C-on, keverés közben 30 perc alatt 4,6 g (0,12 mól) nátriumbórhidridet adunk. A reakcióelegyet másnapig 20—25 °C-on állni hagyva, majd 80 *C alatti hőmérsékleten bepárolva, az 50 g maradékot 100 ml 20%-os NaOH-oldattal elkeverve, majd a kivált nyersterméket kloroformmal extrahálva 14 g kemény, amorf maradékot kapunk. Ezt előbb 30 ml metanolból, majd 70 ml vízmentes etanolból átkristályosítva 4,9 g 174—176 °C-on olvadó, cím szerinti vegyületet (C^H-jgl^Oj) nyerünk. l-(3,4-dimetoxi-fenil)-3-benzolszulfonil-4-metil-5--etil-7,8-dimetoxi-3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepin 5
