186760. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,4-dihidro-5h-2,3-benzodiazepin-származékok előállítására
1 2 A 2. példa szerinti vegyület 3,84 g (0,01 mól)-jának 10 ml piridines szuszpenziójához 1,3 ml (0,011 mól) benzolszulfokloridot adva 40 °C’-os, sárga oldat keletkezik. A reakcióelegyet ezután 2 órán keresztül 95-100 °C-on tartjuk, majd 100 g jégre öntjük. A nyerstermék súlya 5,02 g (95,7%). Húszszoros mennyiségű izopropanolból átkristályosítva 4,4 g 163-165 C-on olvadó, tiszta, cím szerinti vegyületet (C28Hj-,N*,0(-)s) kapunk. 11. példa l-(3,4-dimetoxi-fenil)-5-etil-7,8-dimetoxi-3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepin I, 92 g (5 mmól) l-(3,4-dimetoxí-fenü)-5-etil-7,8-dimetoxi-3,5-dihidro-4H-2,3-benzodiazepin-4- -on, 6 ml piridin és 0,9 g nátriurnbórhidrid elegyét 10 órán keresztül 95—100 °C-on keverve, majd a továbbiakban a 3. példa szerinti dolgozva 1,7 g 150-155 °C-on olvadó nyersterméket kapunk, amely forró vízmentes etanolban, 50%-os etanolban, vagy benzolban is oldódik. A tiszta, cím szerinti vegyület (c^H2^N2°4) op-ja 153-155 °C. l-93,4-dimetoxi-feni!)-3,5-dietil-4-metil-7,8-dimetoxi-3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepin és klórhidrátja II, 46 g (0,03 mól) l-(3,4-dimetoxi-fenil)-4- -metil-5-etil-7,8-dimetoxi-5H-2,3-benzodiazepin 115 ml jégecetes oldatához jegesvizes hűtés és keverés közben 2 ó:a alatt, részletekben 7 g nátriumbórhídridet adunk (a belső hőmérséklet 10—15 °C közötti, az erős H ^-fejlődéstől a reakcióelegyet habos), Ezután 1 órán keresztül 25—30 °C-on keverjük, a jeakcióelegyet, majd vákuumban felére bepároljuk. A sűrű maradékot 50 mi vízben oldjuk, majd 85 ml 40%-os NaOH-oldattal meglúgosítjuk és a puha állapotban kiváló nyersterméket 50 ml, majd kétszer 25. ml kloroformmal kiextraháljuk. Ily módon 15 g amorf maradékot kapunk, amely több termek keveréke. Ebből a nyerstermékből a cím szerinti bázist (C24H22N2O4) oszlopkromatofrafálással (Kieselgel 0,2—0,5 A, eluálószer: etilacetát-ciklohexán 1:1), vagy frakcionált átkristályosításokkal különítjük el. Op.: 109— Ili °C. A sósavas só (C24H1.2N2O4.HCl) amely pl. sósavgázzal készíthető, átkrisfályosítás után 184-186 °C-on bomlik. 13. példa l-(3,4-dimetoxi-fenil)-3,4-dimetil-5-etíl-7,8-dimetoxi-3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepin és klór- ' hidrdtja 3,82 g (0,01 mól) l-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-metil-5-etil-7,8-dimetoxi-5H-2,3-bcnzodiazepin 35 ml acetonos oldatát feleslegben vett metiljodiddal 1 órán keresztül forralva és bepárolva 5,2 g amorf metojodid (IV, R jelentése 3,4-dimetoxi-fenil, R* és R^ jelentése metil-, R~* jelentése etil-, R4 és R5 jelentése metoxi-csoport, X jelentése jodid anion) marad vissza (vízből való átkristályosítással 150—152 °C között gyengén bomló sárgás tűket nyerünk, amely a metojodidnak i mól kiistályvizes formája). 0,01 mól nyers, vagy átkristályosított metojodidot, továbbá 1,0 g nátriumbórhidridet 100 ml metanolban 1 órán keresztül forralva, majd bepárolva a maradékot 40 ml 5%-os NaOH-oldattal és 30 ml kloroform elegyével extrahálva, a kloroformos fázist víztelenítve és bepárolva 4 g amorf, nyers, cím szerinti bázist kapunk. Tisztítás céljából célszerű a bázist az 5. példa szerint 10 ml etilacetátban száraz sósavas etilacetáttal, sósavas sóvá alakítani. Az így nyert klórhidrát (C73H3n- N204.HC1) (3,6 g ) 201-203 °C-on bomlik A sosavas só vizes oldatából NaHCOjtal felszabadított bázis (£23^0^204) 50%-os etanolból átkristályosítva 116-1 íö’Con olvad. 14. példa l-(3,4-dimetoxi-fenil)-3,5-dietil-4-metil-7,8-dimetoxi-3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepin A 2. példa szerinti vegyület 1,92 g (5 mmól)-jának 5 ml vízmentes dimetilformamidos oldatát 2 órán keresztül 0,5 g nátriumhidrid diszperzióval (55-60% ásványolajban) 50 °C-on keverjük, majd hűtés közben 0,6 ml etil-jodidot adunk hozzá. Néhány órán keresztül a reakcióelegyet 25—50 °C-on tartjuk, 30 ml vízzel hígítjuk, a kivált nyersterméket szűrjük és vízzel jodidmentesre mossuk, majd aktívszenes derítést alkalmazva metanolból átkrisátlyosítjuk. Nyeredék: 1,65 g (80%) cím szerinti termék (C24H32N2P4). Op.: 109-111 °C. A 2. példa szerinti vegyület Na-vegyületének elkészítéséhez fém nátrium vagy nátrium-alkoholátok is alkalmazhatók, de utóbbi esetben az alkilező-szer hozzáadása előtt az alkoholt a rendszerből ki kell desztillálni. 15. példa l-(3,4-dimetoxi-feniI)-3-n-butilkarbamoiI-4-metil--5-etiI-7,8-dimetoxi-3,4-díhidro-5H-2,3-benzodiazepin A 2. példa szerinti vegyület 1,92 g (5 mmól)-jának 20 ml tetraliidrofurános oldatához 0,67 ml (6 mmól) butil-izocianátot adunk és a reakcióelegyet 1 órán keresztül forrásban tartjuk. Bepárlás után a maradékot 10 ml forró benzolban oldjuk, s a lehűlés közben kristályosodó cím szerinti termék (C27H37- NiOí) kiválását 20 ml petroléterrel teljessé tesszük. Hozam: 2,26 g (93,6%). Op.: 163—165 °C. Izopropanolból való átkristályosítással 164—165 °C-on olvadó színtelen kristályokat kapunk. 16. példa l-92-klór-4-amino-fenil)-4-metiI-7,8-dimetoxi-3,4- -dihidro-5H-2,3-benzodiazepin 1,87 g (5 mmól) 1-(2-klór-4-nítro-fenil)-4- -metil-7,8-dimetoxi-5H-2,3-benzodiazepint 1 3. példa szerint redukálva nemcsak C=N-kettőskötés telítődése, hanem a nitro- csoportnak amino-csoporttá való redukciója is^végbemegy. A nyerstermék súlya 1,5 g, 255—258 °C-on bomlik. Színe: narancssárga. Koncentrált dimetilformamidos oldatából etanol hozzáadására 265—268 °C-on bomló, tiszta termék (CjoH^qCIN^O^) kristályosodik ki. T7. példa (-)-l-(3-klór-fenil)-4-metil-7,8-dimetoxi-3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepin A 3. példa szerinti vegyület 3,64 g üli mólójának 200 ml forró etilacetatos oldatához 2,76 g (11 mmól) d-10-kámforszulfonsav-monohidrátot adunk és oldat képződéséig forraljuk. Hűtésre az egyik diasztereonter-só kiválik, op.: 190-192 °C. Ennek vizes oldatából tömény ammóniumhidroxiddal kicsapott cím szerinti enantiomer (CigH.gClN202) kétszeri izopropanolból való átkristályosifás után 122-124 °C-on olvad. [uf f)=5,6° (C = 2, CHCl3-ban). 186.760 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
