186760. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,4-dihidro-5h-2,3-benzodiazepin-származékok előállítására
1 2 186.760 2. sz. táblázat Vegyület (példa száma) Dózis (mg/kg p.os) ’’Frighting mice,, teszt %-os gátlás rel. erősség tofizopam 25 37 1,00 50 59 1,00 100 90 1,00 3. 25 64 1,73 50 100 1,70 18. 100 90 1,00 29. 100 100 1,11 40. 50 73 1,24 47. 50 65 1,10 57. 100 90 1,00 66. 100 90 1,00 Megjegyzés: A tranquilláns hatás vizsgálatát Tedeschi 20 módszere szerint (flighting mice teszt) végeztük (J. Pharm.Exp.Ther. 125, 28/1959/). Az I általános képletü vegyületek némelyike (például az 1., 2., 41., 42. és 56. példa szerinti vegyületek nyugtató hatás mellett az amidazophennel azonos pc nagyságrendű fájdalomcsillapító hatással (vizsgálatát 'í: writhing-tesztben Koster szerint végeztük, Fed.Proc. 18, 412/1959) is rendelkeznek. A fenti összehasonlító adatokból egyértelműen kitűnnek a találmány szerinti új vegyületek előnyös tulajdonságai. 30 A találmány szerinti eljárást az alábbi példákon mutatjuk be, anélkül azonban, hogya találmányt a példákra korlátoznánk. Az előállított vegyületek azonosítását elemanalízissel (eltérés a számítottól maximálisan ± 0,3% volt), valamint IR-, *H-NMR- és/vagy tö- gg megspektriszkópiásan végeztük. Az IR- és *H-NMR-spektrumok bizonyítják, hogy azokban az I általános képletű vegyületekben, amelyekben R* nem acil-csoport, sóképzésnél a protont az N-3-atom köti meg. 1. példa l-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-metil-5-etil-7,8-dimetoxi- 40 -3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepin-hidroklorid 5 1-es gömlombikban 100 g (0,26 mól) 1 -(3,4-dimetoxi-fenil)-4-metil-5-etil-7,8-dimetoxi-5H-2,3-benzidiazepin, 30 g (0,8 mól) nátriumbórhidrid és 150 ml piridin keverékét 1 órán keresztül forró vízfürdőn keverve oldat keletkezik, amelyben csak minimális 45 NaBH^ szemcse marad. A fűtést elzárjuk és 20 perc alatt 150 ml vizet csepegtetünk hozzá: erős Hj-fejlődés tapasztalható, a belső hőmérséklet 60 *C-ra csökken. Ezután a reakcióelegyhez 1400 ml vizet öntünk, majd 8—15 °C között, 1 óra alatt, 260 ml tömény sósav 500 ml vizes oldatát csepegtetjük hozzá. Ezt követően további 2 órán keresztül kevertetjük a kristályosodó reakció-elegyet, majd szűrjük, négyszer 50 ml jéghideg vízzel mossuk. Szárítás után 111,34 g (99,4%) 218-220 °C-on bomló, alig sárgás, nyers, cím szerinti vegyületet (C22^28^2®4'^'*) nyerünk. 55 Izopropanolból vagy absz. etanolbol való átkristályosítás során a visszanyerés etilacetát, aceton vagy dietil-éter hozzáadásával növelhető. Amennyiben vízből kristályosítjuk át a cím szerinti vegyületet, úgy a termék 3 mól kristályvizet tartalmaz. E termék bomláspontja szintén 222—224 °C. 60 Hasonló hozammal kapjuk ugyanezt a terméket, ha a kiindulási 5H-2,3-benzodiazepin-bázis helyett annak megfelelő mennyiségű sósavas sójából indulunk ki. 2. példa l-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-metil-5-etil-7,8-dimetoxi-3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepin Az 1. példa szerinti vegyület 42,1 g (0,1 mól)-jának 400 ml vízzel készített szuszpenziójához vagy forró vizes oldatához részletekben 8 g kálium-karbonátot adva, széndioxid-fejlődés közben a cím szerinti vegyület 1 mól kristályvizes formában szabadul fel. Szűrve, ötször 15 ml vízzel kloridmentesre mosva és levegőn szárítva 34 g (85%), 75 °C-tól zsugordó, 105—115 °C között buborékos olvadékká alakuló, fehér nyersterméket kapunk. A nyerstermék alkoholokból (metanolból, vízmentes etanolból, izopropanolból) való átkristályosítását kristályvízmentesítés után célszerű végezni. Ily módon eljárva 120—122 °C-on olvadó, tiszta, cím szerinti vegyületet (CppHpoNpO^) kapunk. A bázist K2CU2 helyett például Na^COo-tal, NaHCOo-tal, NH^OH-dal, trietil-aminnal vagy pindinnel is fejszabadíthatjuk. A fent megadott hozam növelhető, ha az 1. példa szerinti vegyület kloroformos, vagy diklór-metános oldatát az előbb említett szervetlen bázisok vizes oldatával rázzuk ki, vagy ha a felszabadítást metanolos, vízmentes etanolos, vagy izopropanolos közegben szerves bázisokkal, mint például trietil-aminnal, piridinnel végezzük. 3. példa l-(3-klór-fenil)-4-metil-7,8-dimetoxi-3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepin Keverővei, csepegtető tölcsérrel és visszafolyató hűtővel felszerelt 750 ml-es gömblombikba 9,87 g (0,03 mól) l-(3-klór-fenil)-4-metil-7,8-dimetoxi-5H-2,3-benzodiazepint, 25 ml piridint és 4,5 g (0,12 mól) nátriumbórhidridet mérünk, majd a reakcióelegyet keverés közben 4 órán keresztül 95—100 °C-os vízfürdővel melegítjük: sárgás oldatot kapunk, amelyben a NaBH^j egy része még változatlanul meg van. Ezután csapvizes hűtés közben 30 perc alatt 25 ml vizet csepegtetünk be. A reakcióelegyet ezután jegesvízzel hűtve, keverés közben, 1 óra alatt, 56 ml (0,7 mól) tömény sósav és 118 ml víz elegyét csepegtetjük hozzá. 4
