186753. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-acilamino-3-vinil-cef-3-ém-4-karbonsav-származékok előállítására
1 2 ríumbikarbonáttal 7,5-re beállítjuk. Az elkülönített vizes fázist etilacetáttal mossuk, azután etilacetátot adunk hozzá és a PH -t 10%-os sósavval 2,0-re beállítjuk. A szerves fázist szeparáljuk, telített vizes nátriumklorid oldattal mossuk, majd magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után visszamaradó anyagot n-hexánból kikristályosítjuk, szüljük, és ílymódon 1,80 g 2-(3-terc-butoxikarbonilpropoxiimino)-2-(2-formamidotiazol-4-il)ecetsavat (szin izomer) nyerünk. NMR 5 ppm (DMSO-dfi): 1,44 (9H, s), 1,93 (2H, m), 2,33 (2H, t, J=6,0Hz), 4,20 (2H, t, J= 6,0Hz), 7,61 (1H, s), 8,61 (1H, s), 12,63(111, széless). 45. Eljárás 110 ml 1 n vizes káliumhidroxid oldathoz szobahőmérsékleten hozzáadunk 14,5 g etil (2-formamido-5-klórtiazol-4-il)glioxilátot, és az clegyet a kálium (2-formamido-5-klórtiazol-4-il)glioxilát oldat előállítása céljából 10 percig kevertetjük. Az oldat pH-ját jég-hűtés közben 10%-os sósavval 2-re beállítjuk, hozzáadunk 20 ml píridint és egy oldatot, mely 10,3 g terc-butil 2-aminooxiacetátból és 50 ml tetrahidrofuránból áll, majd szobahőmérsékleten 5 órán át kevertetjük. Ezután a reakcióelcgyet etilacetáttal mossuk, a vizes oldat pH-ját 10%-os sósavval 1,5-re beállítjuk és etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot vizes nátríumklorid oldattal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk, az oldószert elpárologtatjuk és ílymódon 8,5 g 2-terc-butoxikarbonilmetoxiimino-2-(2-formamido-5-klórtiazoI-4-il)ecetsavat (szin izomer) nyerünk. I.V. (Nujol): 3150, 1725, 1690, 1650, 1560, 1530 cm'1. NMR 5 ppm (DMSO-d6): 1,47 (9H, s), 4,75 (2H, s), 8,7 (1H, s), 12,8 (lH,s). 46. Eljárás 10 g S-metil (6-formamidopiridin-2-il)tioglioxilátnak 100 ml metilalkohollal készített szuszpenziójához hozzáadunk 49 ml 1 n vizes nátriumhidroxidot és az elegyet szobahőmérsékleten 50 percig kevertetjük, miáltal a nátrium (6-formamidopiridin-2-U)glioxalát oldatát nyerjük. Ehhez az oldathoz hozzáadunk 7,2 g terc-butil 2-aminooxiacetátot, az elegy pH-ját 6 n sósavval 3—4 értékre beállítjuk, majd szobahőmérsékleten 4 órán át kevertetjük. Ezután a reakcióelegyet vizes nátriumbikarbonát oldattal semlegesítjük, csökkentett nyomáson az eredeti térfogat felére bekoncentráljuk, majd etilacetáttal mossuk és a pH-t 10%-os sósavval 1,5-re beállítjuk. Az így nyert vizes oldatot etilacetáttal háromszor extraháljuk, az extraktumokat egyesítjük, telített vizes nátriumkloridda! mossuk és magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószer eltávolításával 11,9 g 2- -terc-butoxÍkarbonilmetoxiimino-2-(6-formamidopiridin-l-il)ecetsavat (szin izomer) nyerünk, melynek olvadáspontja 162—168 °C. I.V. (Nujol): 3180, 1741, 1673 cm'1. NMR 5 ppm (DMSO-d6): 1,47 (9H, s), 4,73 (2H, *), 7,3-8,3 (3H, m), 9,17 (1H, széles s), 10,7 (1H, d, J»6Hz). 47. Eljárás A 2-(5-amino-l ,2,4-tiadiazol-3-il)-2-terc-butoxikarbonilmetoxiiminoecetsavat (szin izomer), melynek olvadáspontja 150—155 °C (boml.), a 46. eljáráshoz hasonlóan az S-metil (5-formamido-l,2,4-tiadiazo-3-il)-tioglioxilátnak először vizes nátriumhidroxiddal majd terc-butil 2-aminooxiacetáttal való reakciójával állíthatjuk elő. I. V. (Nujol): 3420, 3230, 3100, 1725, 1610, 1530 cm'1. NMR 5 ppm (DMSO-d6): 1,45 (9H, s), 4,70 (2H, s), 8,12 (2H, széles s). 48. Eljárás 2,1 g nátriumhidroxidnak vizes oldatához (27 ml) 14,2 g etil 2-(5-tirtilamino-2H-tetrazol-2-il)acetátot, 50 ml metilalkoholt és 100 ml tetrahidrofuránt adunk és az elegyet 40 °C-on 2 órán át kevertetjük. Miután a szerves oldószert elpárologtattuk, a maradékhoz 50 ml vizet és 50 ml etilacetátot adunk, és ezután a vizes fázist elkülönítjük. Élthez hozzáadunk 100 ml etilacetátot és a pH-t 10%-os sósavval 1,5-re beállítjuk. A vizes oldatot 50 ml vizes nátriunikloridda! mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után visszamaradó anyagot diizopropiléterrel porítjuk, és ílymódon 9,0 g 2-(5-tritilamino-2H-tetrazol-2-il)ecetsavat nyerünk. I.V. (Nujol): 3350, 1860, 1730, 1570,1530 cm'1. NMR 6 ppm (DMSO -d6): 5,15 (2H, s), 7,0-7,58 (15H, m), 7,83 (1H, s). 49. Eljárás Foszforoxikloridból (14,8 g), N,N-dimetilformamidból (7,07 g), és 50 ml etilacetátból, valamely ismert módon Vilsnteier reagenst állítunk elő. A Vilsmeier reagensnek 250 ml etilacetáttal készített kevertetek szuszpenziójához jég-hűtés közben 29 g 2-(terc-butoxikarbonilmetoxiimino)-2-(formamidotiazol-4- -il)ecetsavat (szin izomer) adunk és az aktivált sav oldat előállítása céljából ugyanezen a hőmérsékleten 30 percig kevertetjük. Emellett 36,1 g benzhidril 7-amino-3-klórmetil-3-cefem-4-karboxilát monohidrokloridot feloldunk egy oldatban, mely 400 ml etilacetátból és 63 trimetilxililacetamidból áll. Ehhez az oldathoz —12 C-on hozzáadjuk a fenti aktivált sav oldatot és az elegyet —20 °C és 0 °C közötti hőmérsékleten egy órán át kevertetjük, majd 0 °C-on vizet adunk hozzá. A szerves fázist elkülönítjük, telített vizes nátriumbikarbonát oldattal és vizes nátriumklorid oldattal mossuk, magnézíumszulfát felett szárrítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot dietil éterrel porítjuk és Így 49,7 g benzhidril 7-/2-terc-butoxikarbonilmetoxiimino-2-(2-formamidotiazol-4-il)acetamido/-3-klórmetil-3-cefem-4-karboxilátot (szin izomer) nyerünk, I. V. (Nujol): 3200,1780,1720,1680,1540 cm'1. NMR 5 ppm (DMSO-d6): 1,42 (9H, s), 3,66 (2H, q, j618Hz), 4,43 (2H, s), 4,64 (2H, s), 5,27 (1H, d, J= 5Hz), 5,98 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,96 (1H, s), 7,00-7,60 (11H, m), 8,50 (1H, s), 9,64 (1H, d, J» ^Hz), 12,58 (1H, széles s). 186.753 5 10 15 20 25 00 35 40 45 50 55 60 25
