186753. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-acilamino-3-vinil-cef-3-ém-4-karbonsav-származékok előállítására
1 2 50. eljárás 7,6 g benzhidril 7-/2-terc-butoxikarbonilmetoxiimino-2-(2-formamidotiazol-4-il)acetamido/-3-klórmctil-3-cefem-4-karboxilátnak 70 ml acetonnal készített oldatához 4,5 g nátriumjodidot adunk és az elegyet szobaliőmérsékleten 2.5 órán át kevertetjük. Ezután 200 ml etilacetátból és 100 ml vizes nátriumkloridból álló elegybe öntjük, a szerves fázist elkülönítjük, majd 10%-os vizes nátriumtioszulfáttal és vizes nátriumkloriddal mossuk. Az oldatot magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 5,2 g trifenilfoszfinnal együtt 100 ml etilacetátban oldjuk és egy órán át kevertetjük. A kivált csapadékot szűréssel egyesítjük, etilacetáttal mossuk, szárítjuk és ílymódon 6,5 g /4-benzhidriloxikarbonil-[7-(2-terc-butoxikarboniImetoxiimino)-2-(2-formamidotiazol-4-il)-acetamido]-3-cefem-3-ilmetil/-trifenil-foszfoniumjodidot nyerünk. I.V. (Nujol): 1785,1710,1680,1530 cm'1. . 51. Eljárás 2-(4-aminopirimidin-2-ilj-2-terc-butoxikarbonil-metoxiiminoecetsav (szín izomer) (9,7 g) állítható elő olymódon, hogy S-metil (4-formamidopirimidin-2-il)tioglioxilátot (20,0 g) 1 n vizes nátriumhidroxiddal (80 ml) és azután terc-butil 2-aminooxiacetáttal (15 g) a 46. eljáráshoz hasonlóan reagáltatunk. I.V. (Nujol): 3200,1750,. 1718, 1693 cm'1. 52. Eljárás 88.5 g brómpirosszőlősavnak 300 ml dietiléterrel készített oldatához 100 ml dietil éterből és 73,5 g etil 3-amino-3-tioxopropionátból álló oldatot adunk, és szobahőmérsékleten 15 ÓTán át kevertetjük. A csapadékot kiszűrjük, hozzáadunk 500 ml víz és 300 ml dietiléter elegyéhez, majd a pH-t 20%-os vizes nátriumkarbonáttal 7,5-re beállítjuk. Ezután az elkülönített vizes oldat pH-ját koncentrált sósavval 1,0-re beállítjuk és dietil éterrel extraháljuk. A dietil éteres fázist magnéziumszulfát felett szárítjuk, bepároljuk, a maradékot diizopropil éterrel mossuk és így 57,1 g etil 2-(4-karboxitiazol-2-il)-acetátot nyerünk. I.V. (Nujol): 3100, 2870-2400, 1730,1670 cm'1. NMR S ppm (DMSO-d6): 1,28 (3H, t, J= 7Hz), 4,23 (2H, q, J=7Hz), 4,30 (2H, s), 8,50 (1H, s). NMR 6 ppm (DMSO-d6): 1,28 (3H, t, J=7Hz), 4;23 (2H,q,J=7Hz),4,30 53. Eljárás 21.5 g etil 2-(4-karboxitiazol-2-il)acetát, 200 ml terc-butanol és 27,5 g difenilfoszforazid oldatához 10,1 g trietilamint adunk, és az elegyet visszafolyó hűtővel ellátott edényben kevertetve 2 órán át forraljuk. Ezután az oldószert eltávolítjuk, és a maradékot 500 ml etilacetátban feloldjuk. Az etilacetátos oldatot vízzel, telített vizes nátriumbikarbonáttal és vizes nátriumkloriddal mossuk, majd magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószer elpárologtatása után viszszamaradó anyagot diizopropiléterrel mossuk, szűréssel egyesítjük, és ílymóaon 19,1 g etil 2-(4-terc*butoxlkarbonilaminotiazoI-2-il)acetátot nyerünk. I.V. (Nujol): 3180,1730,1710,1530 cm'1. NMR 5 ppm (DMSO-d6): 1,23 (3H, t, J=7Hz), 1,50 (9H, s), 4,07 (2H, s), 4,15 (2H, q, J=7Hz), 7,15 (lH,s), 10,00 (lH,s). 54, Eljárás 2,96 g szeleniumdioxidnak 60 ml dioxánnal és 2 ml vízzel készített oldatához 110 °C-on 5,1 g etil 2- -(4-terc-butoxikarbonilaminotiazol-2-il)acetátot adunk, és ugyanezen a hőmérsékleten 4,5 órán át kevertetjük. Ezután az elegyet bepároljuk, a maradékot etilacetátban és vízben feloldjuk, az etilacetátos fázist elkülönítjük, vizes nátriumkloriddal mossuk és magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert eltávolítjuk és a maradékot szilikagéloszlopon, eluensként metilénkloridot alkalmazva, kromatografáljuk. A kívánt vegyületet tartalmazó frakciók bepárlásával 4,2 g etil (4-terc-butoxikarbonilaminotiazol-2-il)glioxilátot nyerünk. I.V. (film): 3250, 3150,1720,1680 cm'1. NMR 5 ppm (CDCI3): 1,42 (3H, t, J=7Hz), 1,52 (9H, s), 4,44 (2H, q, J=7Hz), 7,89 (1H, s), 8,28 (1H, s). 55. Eljárás 7,7 g etil (4-terc-butoxikarbonilaminotlazol-2-il)glioxalátnak 20 ml metilalkohollal készített oldatához hozzáadunk egy oldatot, mely 30 ml vízben oldott 2,05 g nátríumhidroxid, és az elegyet szobahőmérsékelten egy órán át kevertetjük. Ezután a pH-t 10%-os sósavval 7,0-re beállítjuk, az elegyet dietiléterrel mossuk. Az elkülönített vizes fázis pH-ját 10%-os sósavval 2,0-re beállítjuk, és dietiléterrel extraháljuk. A dietiléteres fázist vizes nátriumkloriddal mossuk, majd magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószer elpárologtatása után visszamaradó (4-terc-butoxikarbonilaminotiazol-2-il)glioxilsavat 20 ml metilalkoholban feloldjuk. Emellett 25 ml metilalkohollal készített 1 n nátriummetilát oldatot 2—3 csepp fenolftalein indikátort tartalmazó 20 ml metilalkoholból és 2,35 g metoxilamin hidrokloridból álló oldatához hozzáadunk és 30 percig kevertetjük. Az oldhatatlan anyagok kiszűrése után a szűrletet a fenti oldathoz hozzáadjuk, és szobahőmérsékleten 2 órán át kevertetjük. A reakcióelegyhez diizopropil étert adunk, a kivált csapadékot szűréssel egyesítjük, és ílymódon 3,6 g 2-metoxiimino-2- -(4-terc-butoxikarbonilaminotiazol-2-il)e cetsavat (szin izomer) nyerünk. I. V. (Nujol): 3250, 3150,1730,1640,1630 cm'1. NMR S ppm (DMSO-d6): 1,45 (9H, s), 3,97 (3H, s), 7,37 (1H, s), 10,33 (1H, s). A találmány szerinti vegyületek előállítása 1. Példa 4,13 g N-terc-butoxikarbonil-2-(3-metánszulfonamidofenil)-D-glicinnek és 1,2 g trimetilaminnal 40 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához -5 °C és 4 °C közötti hőmérsékleten 5 perc alatt hozzácsepegtetünk egy oldatot, mely 1,3 g etil-klorformiát és 4 ml tetrahidrofuránt, és az aktivált sav oldat előállítása céljából -5 °G és 2 °C közötti hőmérsékleten egy órán át kevertetjük. 186.753 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 26
