186753. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-acilamino-3-vinil-cef-3-ém-4-karbonsav-származékok előállítására
1 2 5,22 (1H, d, MHz), 5,24 (1H, d, J=llHz), 5,60 (IH, d, J=17Hz), 5,82 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,70 (1H, dd, J=11Hz, 17Hz), 6,93 (1H, s), 7,17-7,60 (10H, m), 9,00(111, d,MHz). 22. Eljárás 6,5 g benzhidril 7-{4-bróm-3,3-dietoxi-2-metoxiiminobutiramido)-3-viniI-3-cefem-4-karboxilátnak (szín izomer) 60 ml metilénkloriddal készített oldatához 3—5 °C-on 6 ml koncentrált sósavat adunk és az elegyet először jéghűtéssel, majd fokozatosan szobahőmérsékletre melegítve 8 órán át kevertetjük. Ezután a reakcióelegyhez 100 ml metilénkloridot adunk, vízzel mossuk és vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után visszamaradó anyagot dietiléterrel mossuk és így 3,5 g benzhidril 7-(4-bróm-2-metoxiiminoacetoacetamido)-3-vini!-3-cefem-4-karboxilátot (szin izomer) nyerünk. IV. (Nujol): 3280, 1770, 1710,1700, 1660,1600, 1560 cm’1. NMR 6 ppm (DMSO-d6): 3,78 (2H, q, J%18Hz), 4,07 (3H, s), 4,63 (2H, s), 5,27 (III, d, MHz), 5,30 (1H, d, J=llHz), 5,63 (1H, d, J=17Hz), 5,93 (1H, dd, MHz, 8Hz), 6,78 (1H, dd, J=llIIz, 17Hz), 6,98 (III, s), 7,17-7,67 (10H, ni), 9,57 (1H, d, J=8Hz). 23. Eljárás 3,36 benzhidril 7-{4-bróm-3,3-dietoxi-2-metoxiiminobutiramido)-3-viniI-3-céfem-4-karboxi]átnak (szin izomer) és 2,1 g anizolnak 20 ml metilénkloriddal készített oldatához jég-hűtés és kevertetés közben hozzáadunk 8,0 g trifluorecetsavat és a kevertetést szobahőmérsékleten egy órán át folytatjuk. Az oldószer eltávolítása után visszamaradó anyagot etilacetátból és vízből álló elegybcn feloldjuk, azután az elkülönített etilacetátos oldathoz vizet adunk, majd a pH-t telített vizes nátriumbikarbonát oldattal 7-re beállítjuk. Az elkülönített vizes oldathoz etilacetátot adunk és a pH-t 10%-os sósavval 2-re beállítjuk. Az etilacetátos fázist szeparáljuk, vizes nátriumklorid oldattal mossuk, majd vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után 1,6 g 7-(4-bróm-2-metoxiiminoacetoacetamido)-3-vinil-3-cefem-4-karbonsavat (szin izomer) nyerünk. I V. (Nujol): 3300-3200,1780, 1700, 1675 (váll), 1540 cm’1. 24. Eljárás 22,3 g hidroxilamin hidrokloridnak 25 ml etilalkohollal készített szuszpenziójához 0,3 ml fenolftalein indikátort adunk és ehhez 185 ml etilalkoholból és 23,1 g káliunfhidroxidból álló oldatot csepegtetünk kis részletenként addig, míg az elegy sötétvörös színe halvány vörössé változik, majd egy órán át kevertetjük. A káliumkloridnak szűréssel való eltávolítása után a szűrlethez 50 g etil 2-ciano-2-metoxiiminoacelátot adunk és 20 °C és 30 °C közötti hőmérsékleten 3 napon át kevertetjük. Az oldószer eltávolítása után visszamaradó etil-3-amino-3-hidroxiimino-2-metoxiiminopropíonátot 200 ml dioxánban feloldjuk, majd bepároljuk. A maradékot 130 ml dioxánban oldjuk és ehhez először 75,8 g piridint, azután jég-hűtéssel a hőmérsékletet 10 °C alatti értéken tartva 87,3 g triklóracetilkloridot adunk, majd ugyanezen a hőmérsékleten egy órán át kevertetjük és egy éjszakán át állni hagyjuk. Az oldhatatlan anyagoknak szűréssel való eltávolítása után a szűrletet szárazra bepároljuk. A maradékhoz dietilétert és vizet adunk és az elkülönített szerves oldatot híg sósavval és vizes nátriumklorid oldattal mossuk, és vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után viszszamaradó olajat szilikagélen, eluensként benzol és n-hexán 3:1 térfogat arányú elegy ét használva, kromatografáljuk és a kívánt vegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük. Az oldószer eltávolításával 22,6 g etil 2-(5-triklórmetil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-2- -metoxiiminoacetátot (anti izomer) nyerünk. I.V. (film): 1730, 1600, 1565 cm'\ NMR 5 ppm (CDClj): 1,37 (3H, t, J=7HZ), 4,22 (3H, s), 4,42 (2H, q, J%7Hz). 25. Eljárás 9 g etil 2-(5-triklórmetil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-2- -metoxiimonoacetátnak (anti izomer) 90 ml dioxánnal készített oldatához 3,5 ml koncentrált sósavat adunk, és az elegyet visszafolyó hűtővel ellátott edényben 50 percig forraljuk. Az oldószert eltávolítjuk, a visszamaradó anyagot etilacetátban oldjuk, vizes nátriumkloriddal mossuk és ezután vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk úgy, hogy eluensként benzol és n-hexán 1:1 térfogat arányú elegyét használjuk. A kívánt vegyületet tartalmazó frakciókat összegyűjtjük. bepároljuk és flymódon 3,7 g etil 2-(5-triídórmetil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-2-metoxiiminoacetátot nyerünk (szin izomer). A következő frakciókból 1,7 g kiindulási anyag nyerhető vissza. I.V. (film): 1740,1600, 1570, 1495 cm’1. NMR 5 ppm (CDCI3): 1,38 (3H, t, J=7Hz), 4,17 (3H, s), 4,45 (2H, q, J=7Hz). 26. Eljárás 3,4 g etil 2-(4-triklórmetil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-2- -metoxiiminoacetáthoz (szin izomer) hozzáadunk 17 ml folyékony ammóniát, ebből homogén oldatot állítunk elő és ezt egy Petri csészébe öntjük, majd a folyékony ammóniát ventillációval eltávolítjuk. A viszszamaradó anyaghoz vizet és etilacetátot adunk, az etilacetátos oldatot elkülönítjük, vizes nátriumkloriddal mossuk és vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert eltávolítjuk, a maradékot diizopropiléterrel mossuk és ílyinódon 1,75 g etil 2-(5- -amino-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-metoxiiminoacetátót (szin izomer) nyerünk, melynek olvadáspontja 143— -146°C. I.V. (Nujol): 3440, 3310, 3240,3180, 1720, 1660, 1600, 1505 cm’1' NMR 5 ppm (DMSO-d6): 1,25 (3H, t, J=7Hz), 4,00 (3H, s), 4,32 (2H, q, J=7Hz).^8,17 (2H, s). 27. Eljárás 14 ml 1 n vizes nátriumhidroxidhoz hozzáadunk 2,5 g etil 2-(5-amino-l,2,4-oxadiazol-3-il)-2-metoxiiminoacetátot (szin izomer) és az oldatot szobahőmérsékleten egy órán át kevertetjük. Ezután a reak-186753 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 21
