186753. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-acilamino-3-vinil-cef-3-ém-4-karbonsav-származékok előállítására
1 2 cióelegy pH-ját 10%-os sósavval 1,8-ra beállítjuk, nátriumkloriddal kisózzuk, majd egy etilacetátból és tetrahidrofuránból álló eleggyel extraháljuk. Az extraktumot vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk, szárazra bepároljuk, a visszamaradó anyagot diizopropil éterrel mossuk és flymódon 2,0 g 2-(5- -amino-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-metoxiiminoecetsavat (szín izomer) nyerünk. I.V. (Nujol): 3420, 3330, 3250, 3180, 1720, 1665, 1600, 1500 cm'1. NMR 5 ppm (DMSO-d6): 4,00 (411, s), 8,15 (2H, s). 28. Eljárás 50 g N-(2-piridilmetoxi)ftalimid és 500 ml etilalkohol szuszpenziójához 60 °C-on hozzáadunk 20,8 g hidrazin monohidrátot és ezen a hőmérsékleten egy órán át kevertetjük. A reakcióé légyhez ezután hűtés közben 450 ml vízben oldott 60 ml koncentrált sósavat adunk és a kivált csapadékot szűréssel eltávolítjuk. A szűrletből az etilalkoholt elpárologtatjuk, majd a kivált csapadékot kiszűrjük. A szűrlethez 500 ml etilalkoholt adunk és ezután a pH-t 4 n vizes nátriumhidroxiddal 7,0-re beállítjuk. Ehhez 30,3 g (2-formamidotiazol-4-il)glioxilsavat adunk, a pH-t 10%-os sósavval 4,5-re beállítjuk és 1,5 órán átkevertetjük. Az elegy pH-ját a kevertetés közben 4 n vizes nátriumhidroxid adagolással 4—4,5 értéken tartjuk. Ezután a reakcióelegy pH-ját 4 n vizes nátriumhidroxiddal 7,5-re megnöveljük és az etilalkoholt elpárologtatjuk. A visszamaradó vizes oldat pH-ját 10%-os sósav alkalmazásával 3-ra beállítjuk, a kivált kristályos anyagot szűréssel egyesítjük és flymódon 35,4 g 2-(2- -formamidotiazol-4-il)-2-(2-pirídilmetoxiimino)ecetsavat (szín izomer) nyerünk. I.V. (Nujol): 3100, 1680, 1610,1560, 1540 cm'1. NMR 5 ppm (NaIIC03 + D20): 5,3 (2H, s), 7,47 (1H, s), 7,17-8,07 (311, m), 8,47 (1H, s), 8,33-8,67 (1H, m). 29. Eljárás A 28. eljáráshoz hasonlóan 8,0 g 2-(2-formamidoT tiazol-4-il)-2-(3-piridiImetoxiimino)ecetsavat (szín izomer) állíthatunk elő olymódon, hogy 8,8 g (2-formamidotiazol-4-il)glioxilsavat 3-piridilmetoxiaminnal reagáltatunk, melyet 14,5 g N-(3-piridilmetoxi)ftalimidből és 6,3 g hidrazin monohidrátból nyerünk. ■ I.V. (Nujol): 3400, 3050, 1670,1550 cm’1. NMR 5 ppm (NaílCOs * D20): 5,28 (2H, s), 7,44 (III, s), 7,24-7,50 (1H, m), 7,82 (1H, m), 8,46 (1H, s), 8,14-8,66 (2H,m). 30. Eljárás A 28. eljáráshoz hasonlóan 10,5 g 2-(2-formamidotiazol-4-il)-2-(4-piridilmetoxiimino)ecetsavat (szin izomer állíthatunk elő olymódon, hogy 10,3 g (2-formamidotiazol-4-il)glioxilsavat 17,0 g N-(4-piridilmetoxi)ftalimidből és 6,0 g hidrazin monohidrátból nyert 4-piridilmetoxiaminnal reagáltatunk. I.V. (Nujol); 3500, 1650,1560,1500 cm'1. NMR 5 ppm (NalICOj * D20): 5,22 (2H, s), 7,38 (1H, s). 7.27-7,47 (2H, m), 8,42 (1H, sí, 8,33-8,55 (2H, m). 31. Eljárás 118,6 nátrium 7-(5-amino-5-karboxipentanamido)-3-hidroximetÜ-3-cefem-4-karboxilátnak 1000 ml vízzel és 600 ml acetonnal készített oldatához 42,1 g benzoilkloridot csepegtetünk olymódon, hogy jéghűtés alkalmazásával 10 °C-on az elegyet kevertetjük és a pH-t folyamatosan 20%-os vizes nátriumkarbonát adagolással 6’,5 és 7,5 értékek között tartjuk. Ezután a kevertetést ugyanezen a hőmérsékleten meg egy órán át folytatjuk, a reakcióelegy pH-ját koncentrált sósavval 6,0-ra beállítjuk, majd az aceton eltávolítása után 500 ml etilacetáttal mossuk, Ehhez a vizes oldathoz először 200 ml etilacetátot, azután difenildiaizometánnak egy etílacetátos oldatából anynyit adagolunk, hogy a vékonyrétegkromatogramon a kiindulási vegyület eltűnjön, majd a pH-t koncentrált sósavval 3,0-ra beállítjuk. Az etilacetátos fázist elkülönítjük, vizes nátriumklorid oldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyagot 400 ml acetonban feloldjuk, és az oldatot 4000 ml diizopropil éterhez hozzácsepegtetjük. A kivált kristályos anyagot szűréssel egyesítjük, szárítjuk és ílytnódon 224,8 g benzhidril 7-(5-benzamido-5- -benzhidriloxikarbonilpentanamido)-3-hidroximetil-3- -cefem-4-karboxilátot nyerünk, melynek olvadáspontja 100-110 °C. I.V. (Nujol): 3270, 1770, 1730, 1660, 1640 cm'’. NMR 6 ppm (DMSO-d6): 1,3-2,7 (6H, m), 3,38 (1H. s), 3,63 (2H, m), 4,27 (211, d, H=5Hz), 4,67 (III, m), 5,15 (III, d, J=5Hz), 5,77 (1H, dd, J=5Hz), 6,87 (iH, s), 6,95 (1H, s), 7,43 (25H, m), 7,97 (1H, m), 8,87 (lH,m). 32. Eljárás 100 g benzhidril 7-(5-benzamido-5-benzhidriloxlkarboni1pentanamido)-3-hidroximetil-3-cefem-4-karboxilátnak 600 ml metilénkloriddal készített oldatához -30 °C-on egyszerre 25,6 g foszforpentakloridot majd ugyanezen a hőmérsékleten cselenként 9,8 g piridint adunk. A re akció elegy et —20 C-on egy órán át kevertetjük, azután 500 ml metilénklorid és 300 ml víz elegyébe öntjük. Az elkülönített szerves fázist vizes nátriumkloriddal mossuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk, majd szárazra bepároljuk és flymódon 114,5 g benzhidril 7-(5-benzamido-5- -benliidriloxikarbonilpentanamido)-3-ídórmetil-3- -cefem-4-karboxilátot nyerünk, melynek olvadáspontja 90-110 °C. I.V. (Nujol): 1780, 1725, 1640 cm'1. NMR 5 ppm (DMSO-d6): 1,3-2,5 (6H, m), 3,67 (2H, m), 4,43 (2H, m), 4,67 (1H, m), 5,22 (1H, d, J=5Hz), 5,83 (1H, m), 6,83 (1H, s), 7,00 (1H, s), 7,4 (25H, m), 7,92 (1H, m), 8,90 (1H, m). 33. Eljárás 102 g benzhidril 7-(5-ben?amido-5-benzlydriloxikarbonilpentanamido)-3-klórmetil-3-cefem-4-karboxjidtnak 150 N,N-dinietilformamiddal készített oldatához hozzáadunk 48,5 g trifenilfoszfint és 18,4 g nátriumjodidot és az elegyet szobahőmérsékleten 1,5 órán át kevertetjük. Ezután 5000 ml izopropílalkoholhoz hozzácsepegtetjük, a kivált csapadékot szűrés-186.753 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 22
