186753. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-acilamino-3-vinil-cef-3-ém-4-karbonsav-származékok előállítására
1 2 mosó folyadékot és a fenti metilénkloridos oldatot egyesítjük, pH-ját 5'1' os sósavval 7,0-re beállítjuk, vizes nátriuinklonddal mossuk és vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után visszamaradó anyagot szilikagélen (200 ml) kromatografáljuk, eluensként benzol-etilacetát oidószerelegyet használunk, és a kívánt vcgyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük. Az oldószert elpárologtatjuk, a maradékot diizopropiléterrel pontjuk, és ílymódon 10,5 g L-2-ben/hidriloxikarbonil-2-terc-butoxikarbonilaminoetil-2-aminooxiacetátot nyerünk, melynek olvadáspontja 90-92 °C. l.V. (Nujol): 3400, 1745, 1720 cm1. NMR 6 ppm (DMSO-dfi): 1,38 (911, s), 4,10 (2H, s), 4,45 (311, széles s), 6,30 (2H, s), 6,84 (1H, s), 7.37(10H, s). 17. Eljárás 7.0 g benzhidril DL-2-terc-butoxikarbouilamino-4-ftalimidooxibutiràtnak 100 ml metilénkloriddal készített oldatát szobahőmérsékleten hozzácsepegtetjük 2,0 g hidrazin monohidrát és 6 ml metanol oldatához és az elegyet fél órán át kevertetjük. A kicsapódott anyagot szűréssel egyesítjük, 30 ml metilénkloriddal mossuk, azután a szűrletet és a mosófoiyadékot egyesítjük és pH-ját koncentrált sósavval 7,0-re beállítjuk. Az elkülönített metilénkloridos oldatot vízzel és egy vizes nátríumklorid oldattal mossuk, majd vízmentes magnéziumsz.ulfát felett szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után visszamaradó anyagot diizopropiiéterrel pontjuk, és ílymódon 5,0 g benzhidril DL-2-terc-butoxikarbonilamino-4-aminooxibutirátot nyerünk, melynek olvadáspontja 92—93 C. Î.V. (Nujol): 3340, 3305, 1730, 1695 cm'1 -NMR 6 ppm (DMSO-ds): 1,38 (9H, s), 1,95 (2H, m), 3,58 (2H, t, J% 6Hz), 4,18 (1H, m), 5,92 (2H, s), 6,82 (1H, s), 7,37 (10H, s). 18. Eljárás 3,6 g (2-formamidotiazol-4-il)glioxisavnak 3,7 ml piridinnel és 33 ml vízzel készített szuszpenziójához hozzáadunk egy oldatot, mely 30 ml tetrahidrofuránban oldott 10,5 g L-2-benzhidriloxikarbonil-2-terc-butoxikarbonilaminoetil-2-aminooxiacetát, és az elegyet szobahőmérsékleten 5 órán át kevertetjük. Ezután a reakcióelegyhez vizet adunk, a pH-t koncentrált sósavval 1,6-ra beállítjuk, majd etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot vizes nátriumkloriddal mossuk, majd vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után visszamaradó anyagot diizopropiléterrel porítjuk, és ílymódon 11,7 g 2-(2-formamidotiazol-4-il)-2-(L-2-benzhidriloxikarbonil-2-terc-butoxikarbonilamino-etoxikarbonilmetoxiimino)ccetsavat (szín izomer) nyerünk, melynek olvadáspontja 110-113 °C. , I. V. (Nujol): 3330, 3180, 1756 (váll), 1743, 1715, 1703 cm'. NMR 6 ppm (nMSO-d6): 1,38 (9H, s),4,47(3H, széles s), 4,70 (2H, széles s), 6,85 (IH, s), 7,40 (I0H, széless), 7,55(111, s), 12,70 (1H, széles s). 19. Eljárás 7.0 g benzhidril DL-2-terc-butoxikarbonilamino~4--aminooxibutirátnak 30 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát szobahőmérsékleten hozzáadjuk 3,40 g 2- (2 formamidotiazol-4-il)glioxisavnak 3,6 ml plridinnel és 32 ml vízzel készített szuszpenziójához és az eleggyel 3 órán át kevertetjük. Ezután 200 ml etilacetátba öntjük, az elkülönített etilacetátos fázist híg sósavas és vizes nátriumklond oldattal mossuk és vízmentes magnéztumszulfát felett szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után termékként 9,0 g 2-(2-formamidotiazol-4-il)-2-(DL-3-benzhidriloxikarbonil 3-terc-butoxikarbonilaminopropoxiimino)ecetsavat nyerünk, melynek olvadáspontja 61—65 °C. I V. (Nujol): 3150, 1740, 1695 cm'1. NMR 6 ppm (DMSO-dg): 1,4(911, s), 2.1 (2H, in), 4,2 (3H, m), 6,82 (1H, s), 7,33 (10H, s), 7.53 (1H, s), 8,53(111, s) 20. eljárás 0. 48 g N.N-dimetilformamidból és 1,0 g foszforoxikloridból előállított Vilsmeir reagenst 20 ml etilacetátban szuszpendálunk és ebhez jég-hűtés közben hozzáadunk 1,34 g 4-bróm-3-metoxiiminoacetecetsavat (szín izomer), majd az aktivált sav oldat előállítása céljából ugyanezen a hőmérsékleten egy fél órán át kevertetjük. Ezt az oldatot 2,15 g benzhidril 7-amino-3- vinil-3-cefem-4-karboxilát hidrokloridnak és 3,93 g trimetilxililacetamidnak 30 ml etilacetáttal készített oldatához —20 °C-on hozzáadjuk és az elegyet —20 °C és 0 °C közötti hőmérsékleten 1,5 órán át kevertetjük. Ezután a reakcióelegyhez 100 ml etilacetátot és 100 tnl vizet adunk és az elkülönített etilacetátos oldatot telített vizes nátriumbikarbonát oldattal és vizes nátríumklorid oldattal mossuk, majd vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után visszamaradó anyagot dietiléterrel mossuk és ílymódon 2,5 g benzhidril 7-(4-bróm-2- -metoxiiminoacetoacetamidoj-3-vinil-3-cefem-4-karboxilátot (szin izomer) nyerünk. 1. V. (Nujol): 3280, 1770, 1710, 1700, 1660, 1600,1560 cm'1. NMR ő ppm (DMSO-ds): 3,78 (2H, q, J48Hz), 4,07 (3H, s), 4,63 (2H, s), 5,27 (1H, d, J=5Hz), 5,30 (1H, d. Ml Hz), 5,63 (1H, d, J47Hz), 5,93 (1H, dd, J=11Hz, 17Hz), 6.98 (1H, s), 7,17-7,67 (10H, m), 9,57(111, d, J=8Hz). 21, Eljárás 6,4 g benzhidril 7-amino-3-vinil-3-cefem-4-karboxilát hidrokloridnak és 9,8 g trimetilxililacetamidnak 80 ml etilacetáttal készített oldatához —20 °C- on kevertetés közben hozzáadunk 50 g 4-bróm-3,3- -dietoxi-2-metoxi-iminobutirilkloridot (szin izomer), és a kevertetést —20 °C és —5 °C közötti hőmérsékleten egy órán át folytatjuk. Ezután a reakcióelegyhez etilacetátot és vizet adunk, az elkülönített etilacetátos oldatot telített vizes nátriumbikarbonát oldattal és vizes nátríumklorid oldattal mossuk, majd vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után 10,1 g benzhidril 7-C4-bróm-3,3-dietoxi-2-metoxiiminobutiramido)-3-vinil-3-cefem4-karboxi!átot (szin izomer) nyerünk. I.V. (Nujol): 1780, 1720, 1610, 1510 cm'1 " NMR ő ppm (DMSO-d6): 1,13 (3H, t. J=7Hz), 3,60 (2H, q, J=7Hz), 3,76 (2H, m), 3,83 (3H, s), 186.75 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 20
