186753. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-acilamino-3-vinil-cef-3-ém-4-karbonsav-származékok előállítására
1 2 ■cetamido)-3-vinil-3-cefem-4-karboxilátot és az elegyet ugyanazon a hőmérsékleten egy fél órán át kevertetjük, Ezután a reakcióelejjyet -30 °C-on 60 ml metilalkoholba öntjük, -20 C-on egy fél órán át kevertetjük, majd 50 ml vizet adunk hozzá és a pH-t 5%-os vizes nátriuiuhidroxiddal 6,0-ra beállítjuk. Bepárlás után a maradékot metilénkloriddal extraháljuk, az extraktumot vizes nátriumklorid oldattal mossuk, azután vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk és aktivált szénnel kezeljük. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, benzolt adunk hozzá és az azetróp elegyből a piridint bepárlással'eltávolítjuk. A maradékot petroléterből és diizopropil éterből álló oldószereleggyel porítjuk és ílymódon 7,5 g L-2-benzhidriloxikarbonil-2-terc-butoxikarbonil-7-amino-3-vini1-3-cefem-4-karboxilátot nyerünk. I.V. (Nujol): 3350, 1773,1737,1709,1693 cm'1. NMR 5 ppm (DMSO-d6): 1,37 (9H, s), 3,47, 3,93 (2H, AB J=18Hz), 4,52 (3H, m), 4,68 65,02 (2H, AB., J=5Hz), 5,30 (1H, d, J=llHz), 5,58 (1H, d, J=l§Hz), 6,80 (1H, s), 6,82 (1H, dd, MlHz, 18Hz), 7,37 (10H, s). 12. Eljárás 2,4 g (2-formamidotiazol-5-il)glioxilsavnak és 0,5 g metoxilamin hidrokloridnak 144 ml vízzel készített szuszpenzióját, melynek pH-ját telített vizes nátriumbikaroonáttal 4,9—5,0-re állítjuk, szobahőmérsékleten 4,7 órán át kevertetjük. Ezután vizet adunk hozzá, hogy az oldhatatlan anyagok feloldódjanak és a vizes oldatot 100 ml-re bekoncentráljuk. A kivált csapadékot szűréssel egyesítjük, vízzel mossuk, majd tetrahidrofurán és víz elegyében feloldjuk. Az oldatot etilacetát—víz elegybe öntjük és a szerves fázist elkülönítjük. A vizes oldatot etilacetáttal extraháljuk, az egyesített etilacetátos oldatot vizes nátriumklorid oldattal mossuk és vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után 0,9 g 2-(2- -formamidotiazol-5-il)-2-metoxiiminoecetsavat (anti izomer) nyerünk, melynek olvadáspontja 159 °C (boml.). A szűrletet 70 ml-re bekoncentráljuk, a kivált csapadékot szűréssel egyesítjük és így még 0,23 g terméket kapunk. Teljes kitermelés: 1,13 g. I.V. (Nujol): 3180,1700, 1560,1460 cm'1' NMR 6 ppm (DMSO-d6): 4,14 (3H, s), 8,30 (1H, s), 8,57 (1H, s). A továbbiakban a szűrlethez etilacetátot adunk, az elegy pH-ját 10%-os sósavval 1,5-re beállítjuk, majd az etilacetátos fázist elkülönítjük. A visszamaradó vizes oldatot etilacetáttal extraháljuk, az egyesített etilacetátos oldatot vizes nátriumklorid oldattal mossuk és vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után 0,87 g 2-(2-formamidotiazol-5-il)-2-metoxiiminoecetsavat £szin izomer) nyerünk, melynek olvadáspontja 183 C (boml.). I.V. (Nujol): 1720, 1650, 1535, 1465 cm'1. NMR 6 ppm (DMSO-d6): 3,92 (3H, s), 7,58 (1H, *)» 8,57 (1H, s). 13. Eljárás 20 g brómacetilbromidnak 200 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 10,84 g N-terc-butoxikaibonil-L-szerin benzhidril észtert és 6,8 ml N,N-dimetilanilint adunk és az elegyet 20-23 °C-on 80 percig kevertetjük. Ezután a pH-t 10%-os vizes nátriumhidroxiddal és 5%-os vizes nátrium bikarbonáttai 5,0-re beállítjuk és a tetrahidrofuránt elpárologtatjuk. A maradékot 200 ml etil-acetát és 100 ml víz elegyében feloldjuk, majd 5%-os sósavval és vizes nátriumklorid oldattal mossuk és vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után visszamaradó anyagot diizopropiléterrel porítjuk és így 21,3 g L-2-benzhidriloxikarbonil-2-terc-butoxikarboniíaminoetil-2-brómacetátot nyerünk, melynek olvadáspontja 92—94 °C. I.V. (Nujol): 3350, 1735, 1727,1704,1160 cm'1. NMR 5 ppm (DMSO-d6): 1,40 (9H, s), 4,03 (2H, s), 4,67 (3H, m), 6,85 (1H, s), 7,37 (10H, s). 14. Eljárás 20 g L-2-benzliidriloxikarbonil-2-terc-butoxikarbonilaminoetil-2-brómacetát, 6,7 g N-hidroxíftalimid, 8,5 ml trietilamin és 80 ml N,N-dimetilformamíd elegyét 10-15 °C-on egy fél órán át ke vertetünk. Ezután a reakcióelegyet 1,5 1 5%-os vizes nátriumklorid oldatba öntjük, a kivált csapadékot szűréssel egyesítjük, majd vízzel mossuk és 300 ml etilacetátbín feloldjuk. Az oldatot vizes nátriumkloriddal kétszer mossuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk, bepároljuk és a maradékot diizopropiléterrel porítjuk. ílymódon termékként 24,5 g L-2-benzhidriloxikarbonil-2-terc-butoxikarbonilaminoetil-2- -ftalimidooxiacetátot nyerünk, melynek olvadáspontja 45-50 °C. I.V. (Nujol): 3420, 1740,1720, (v)l 1) cm'1. NMR 5 ppm (DMSO-d6): 1,38 (9H, s), 4,55 (3H, széles s), 4,89 (2H, széles s), 6,93 (1H, s), 7,47 (10H, széles s), 8,00 (4H, s). 15. Eljárás 4,3 g N-hidroxiftalimidnek és 10 g N-terc-butoxikarbonil-DL-homoserin benzhidril észternek 100 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához szobahőmérsékleten (4,6 g) csepegtetünk, majd a kevertetést 32—35 °C-on 3 órán át folytatjuk. Az oldószer eltávolítása után visszamaradó anyagot szilikagélen, eluensként benzol-aceton oldószerelegyet használva, kromatografáljuk. A kívánt vegyületeket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, majd bepároljuk, és ílymódon 10 g benzhidril DL-2-terc-butoxikarbonilamino-4-ftalímidooxibutirátot nyerünk, melynek olvadáspontja 162-163 °C. I.V. (Nujol): 3360, 1740, 1722, 1681 cm'1. NMR 6 ppm (CDCI3): 1,45 (9H, s), 2,37 (2H, Qq, J=6Hz), 4,26 (2H, t, J=6Hz), 4,58 (1H, m), 5,73 (1H, d, J= 8Hz), 6,90 (1H, s), 7,3 (10H, s), 7,77 (4H, s). 16. Eljárás 3,5 g hidrazin monohidrátnak metanolos oldatát jég-hűtés közben hozzáadjuk 20 g L-2-benzhidriloxikarbonil-2-terc-butoxikarbonilaminoetil-2-ftalimidooxiacetátnak 100 ml metilénkloriddal készített oldatához és a reakcióelegyet 15 °C alatti hőmérsékleten egy órán át kevertetjük. A kivált csapadékot szűréssel egyesítjük és metilénkloriddal mossuk. A 186.753 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 19
