186753. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-acilamino-3-vinil-cef-3-ém-4-karbonsav-származékok előállítására
1 2 I.V. (Nujol): 3250, 3160, 3110, 1780, 1720, 1690, 1660, 1630, 1565, 1540 cm'1. NMR ő npm (DMS0-d6): 3,70 (2H, széles s), 3,93 (3H, s), 4,47 (2H, széles s), 5,30 (1H, d, J=5Hz), 6,03 (1H, dd, J= 5Hz, 8Hz), 7,03 (111, s), 7,17-7,73 (UH, m), 8,62 (1H, s), 9,90 (1H, d, J* 811z). 6. Eljárás: 25,0 g benzhidril 7-/2-(2-formamidotiazol-4-il)-2- -metoxiíminoacetamído/-3-klórmetil-3-cefem-4-karboxílálnak (szin izomer) 300 ml etilacetáttal készített oldatához hozzáadunk egy oldatot, mely 170 ml tetrahidrofuránban oldott 21,0 g trifenilfoszfin, és az elegyet visszafolyó hűtővel ellátott edényben 10 órán át forraljuk (refluxáljuk). A kivált csapadékot szűréssel egyesítjük, mely 17,7 g /7-/2-(2-formamidotiazol-4-il)-2-metoxiiminoacetam ido/-4-benzhidriloxikarbonil-3-cefem-3-il/metil-trifenilfoszfoniumklorid (szin izomer). A megmaradt szűrletet visszafolyató hűtővel ellátott edényben 10 órán át forraljuk, majd a kivált csapadékot szűréssel egyesítjük, miáltal még 9,75 g terméket nyerünk. Ezt a műveletet mégegyszer megismételjük és így további 3,3 g terméket nyerünk. A teljes kitermelés: 30,75 g. I.V. (Nujol): 1790, 1720, 1680, 1590, 1540 cin1. 7. Eljárás 5,33 g /7-[2-(2-formamidotiazol-4-il) 2-metoxiiminoacetamido]-4-benzhidriloxikarbonil-3-cefem-3- -il/metiltrifenilfoszfoniumkloridot (szin izomer) 60 ml acetonban és 10 ml vízben feloldunk és az oldat pH-ját 2 n vizes nátriumhidroxiddal ll-re beállítjuk, majd háromszor 100 ml etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot vizes nátriumklorid oldatta) mossuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk és szárazra bepároljuk. A visszamaradó anyagot dietiléterrel porítjuk és flymódon 3,7 g benzhidril 7-/2- -(2-formamidotiazol-4-il)-2-metoxiiminoacetamido/-3-trifenilfoszforaniIidénmetil-3-cefem-4-karboxilá~ tot (szin izomer) nyerünk. I.V. (Nujol): 3300—3170, 1730, 1670, 1580, 1540 cm'1. 8. Eljárás 50 g L-szerinnek 500 ml vízzel és 500 ml dioxánnal készített szuszpenziójához hozzáadunk 140 ml trietilamínt és 138 g 2-terc-butoxikarboniloxiimino-2-fenílacctonitrilt és az elegyet szobahőmérsékleten 24 órán át kevertetjük. Miután a dioxánt eltávolított uk, a visszamaradó vizes oldat pH-ját vizes nátriumkarbonát'oldattal 8,0-ra beállítjuk, majd négyszer 200 ml etilacetáttal mossuk. A vizes oldat pH- ját ezután koncentrált sósavval 2,0-ra beállítjuk és kétszer 300 nd etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített etilacctátos oldatot vizes nátriumkloriddal mossuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bekoncentráljuk. A koncentrátumhoz diazofenilmetánból és etilacetátból álló oldatot csepegtetünk addig, míg a vékonyréteg kromatogramon a kiindulási vegyület eltűnik. Az oldószer eltávolítása után visszamaradó anyagot diizopropil éterrel porítjuk és így 109 g N-terc-butoxikarbonil-L-szerin benzhidril észtert nyerünk. 18 I.V. (Nujol): 3250, 1746, 1677 cm'1. NMR 6 ppm (DMSO-d6): 1,37 (9H, s), 3,73 (2H, t, J= 12, 0Hz), 4,20 (1H, m), 4,93 (IH, t, J= 12Hz), 6,82 (1H, s), 7,40 (10H, széles s). 9. Eljárás 50 g DL-homoserin, 140 ml trietilamin, 103,3 g 2-terc-butoxikarboniloxiimino-2-fenílacetonitril, 500 ml víz és 500 ml dioxán elegyét szobahőmérsékleten 24 órán át kevertetjük. A dioxán eltávolítása után visszamaradó vizes oldat pH-ját 10%-os vizes nátriumhidroxiddal 8,5-9,0-re beállítjuk, majd ötször 500 ml etilacetáttal mossuk. Az így nyert oldat pH-ját koncentrált sósavval 2,0-ra beállítjuk, etilacetáttal extraháljuk, azután vizes nátriumklorid oldattal mossuk és vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk. Ehhez az oldathoz egy diazofenilmetánból és etilacetátból álló oldatot csepegtetünk addig, míg a vékonyrétegkromatogramon a kiindulási anyag foltja eltűnik. Az oldószer eltávolítása után a visszamaradó anyagot diizopropiléterrel porítjuk és flymódon 117,0 g N-terc-butoxikarbonil-DL-homoserin benzlűdril észtert nyerünk, melynek olvadáspontja 125— -129 °C. I.V. (Nujol): 3500, 3320, 1735,1687 cm'1. NMR 5 ppm (CDCI3): 1,43 (911, s), 1,8-2,5 (2H, m), 3,6 (2H, m), 4,58 (1H, m), 5,5 (1H, d, J=8Hz), 6,92 (1H, s), 7,3 (10H, s). 10. Eljárás 15,3 g 7-(2-fenilacetamido)-3-vinil-3-cefem-4-karbonsav, 15 g N-terc-butoxikarbonil-L-serin benzhidril észter, 15,9 g trifenilfoszfin és 10,6 g dietil-diazendikarboxilátnak 450 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát visszafolyó hűtővel ellátott edényben 3 órán át forraljuk. Ezután a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bekoncentráljuk, a maradékot 30 ml etilénacetátban feloldjuk, majd vizes nátriumbikarbonát oldattal és vizes nátriumklorid oldattal mossuk és vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után visszamaradó anyagot szilikagélen (400 ml) kromatografáljuk, metilénkloriddal eluáljuk és a kívánt vegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük. Ezután az oldószert eltávolítjuk és a viszszamaradó anyagi diizopropil éterrel porítjuk és ílymódon 17,2 g L-2-benzhidriloxikarbonil-2-terc-butoxikarbonilamínoetiI-7-(2-feni!acetamido)-3-vinil-3- -cefem-4-karboxilátot nyerünk. I.V. (Nujol): 3350, 1767, 1735, 1718, 1678, 1653 cm"1. NMR 5 ppm (DMSO-d6): 1,40 (9H, s), 3,53, 4,00 (2H, AB J=18Hz), 3,57 (2H, s), 4,55 (3H, m), 5,13 (Híj d, J= 5Hz), 5,35 (1H, d, J= 11Hz), 5,61 (1H, dd, J= 5Hz, 8Hz), 5,68 (III, d, J= 18Hz), 6,86 (1H, s), 56,92 (1H, dd, J= 11 Hz, 18Hz), 7,37 (5H, s), 7,57 (10H, széles s), 920 (1H, d, J=8Hz). 11. Eljárás 4,5 g foszforpentaklorid, 1,8 ml piridin és 50 ml metilénklorid elegyét szobahőmérsékleten egy fél órán át kevertetjük. Az így nyert szuszpenzióhoz 5 °C hőmérsékleten hozzáadunk 10 g L-2-benzhidriloxikarboniI-2-terc-butoxikarbonilaminoetil-7-(2-femÍ-186.753 5 10 15 ?C 25 30 35 40 45 50 55 60
