186753. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-acilamino-3-vinil-cef-3-ém-4-karbonsav-származékok előállítására
1 2 mértékben függ a beteg korától és állapotától, a betegség fajtájától, az alkalmazott hatóanyagtól stb. Általában a naponta alkalmazott hatóanyag menynyiség 1 mg és körülbelül 4.000 mg közötti vagy még nagyobb érték. Egy patogén mikroorganizmussal fertőzött beteg átlagos adagja körülbelül 50 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg, 1000 mg vagy 2000 mg hatóanyag (I képletű vegyület) is lehet. Az alábbi példák a jelen találmány részletesebb szemléltetésére szolgálnak. Kiindulási vegyületek előállítása 1. Eljárás 19 g etil 2-(2-formamidotÍazol-4-il)-2-metoxiiminoacetátnak (syn izomer) 200 ml metilalkohollal készített oldatához hozzáadunk 200 ml 50%-os hangyasavat és 29 g cinket, majd az elegyet 5—10 °C-on 6 órán át kevertetjük. Szűrés után a reakcióelegyet bepároljuk és a visszamaradó anyagot 150 ml vízben feloldjuk. Az így nyert vizes oldat pH-ját 4 n vizes nátriumhidroxidual 6,5-re beállítjuk, azután 150 ml etilalkoholt, 18,2 g 2-terc-butoxikarboniloxiimino-2- -fenilacetonitrilt és 8,0 g trietilamint adunk hozzá. Szobahőmérsékleten 24 óráig tartó kevertetés után a reakcióelegyet szűrjük, majd a szerves oldószert eltávolítjuk. A visszamaradó vizes oldatot etilacetáttal mossuk, pH-ját 10%-os sósavval 4-re beállítjuk és ezután etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot nátriumklorid vizes oldatával mossuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra bepdroljuk. A maradékot dietiléterrel mossuk és ily módon 3,3 g N-terc-butoxikarbonil-2- -(2-formamidotiazol-4-i])glicint nyerünk. I.V. (Nujol): 3250, 3180, 1720, 1700, 1670, 1640, 1540, 1510 cm'1 NMR ß ppm (DNSO-d6): 1,40 (9H, s), 5,18 (1H, d, J=8Hz), 7,17 (1H, s), 8,43 (1H, s). 2. Eljárás 24,2 g 2-(2-aminotiazol-4-íl)glicin etilészternek és 7,2 g 2 n vizes nátriumhidroxid oldatnak 240 ml metilalkohollal készített elegyét szobahőmérsékleten egy órán át kevertetjük. Miután a pH-t koncentrált sósavval 7-re beállítottuk, 250 ml vizet, majd 29,5 g 2-terc-butoxikarboniloxiimino-2-fenilacetonitrilt és 18,2 g trietilamint adunk hozzá. Szobahőmérsékleten egy óráig tartó kevertetés után a reakcióelegyet bepároljuk, az így nyert vizes oldatot etilacetáttal kétsze mossuk, azután etilacetátot adunk hozzá és a pH-t 10%-os sósavval 7-re beállítjuk. Az oldhatatlan anyagokat szűréssel való eltávolítása után a vizes fázist elkülönítjük, pH-ját 10%-os sósavval 4-re beállítjuk és aktív szénnel kezeljük. A szürlethez nátriumkloridot adunk, majd jéghűtés közben kevertetjük, A kivált csapadékot szűréssel egyesítjük, szárítjuk és ílymódon 10,2 g N-terc-butoxikarbonil-2-(2- -aminotiazol-4-il)glicint nyerünk. NMR 5 ppm (DjO ♦ NaHC03): 1,40 (9H, s),4,90 (JH, s), 6,53(1 H, s). 3. Eljárás 5,5 g N-terc-butoxikarboníM-(2-amuiotiazoI-4-iI)glicinnek és 10,6 g bis(trimetilxilij)acetamidnak 55 ml etilacetáttal készített oldatához —20 °C hőmérsékleten hozzáadunk 12,6 j; trifluorecetsavhidridet és az elegyet —15 °C és —5 C közötti hőmérsékleten egy órán át kevertetjük. Etilacetát (100 ml) és víz hozzáadása után az elegyet még egy ideig kevertetjük. Az elkülönített etilacetátos oldathoz 80 ml vizet adunk, majd a pH-t telített vizes nátriumbikarbonát oldattal 7-re beállítjuk. A vizes fázist elkülönítjük, etilacetátot adunk hozzá és ezután a pH-t 10%-os sósavval 2-re beállítjuk. Az etilacetátos fázist elkülönítjük, vizes nátriumklorid oldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk, bepároljuk és ílymódon 3,4 g N-terc-butoxikarbonil-2-/2-(2,2,2-trifluor-acetamidoV tiazol-4-il)glícint nyerünk. I.V. (Nujol): 3350, 1720, 1680, 1580, 1520 cm'1. NMR 6 ppm (DMSO-d6): 1,40 (9H, s), 5,27 (1H, d, J=8Hz), 7,27 (1H, s). 4. Eljárás 18,7 g ecetsavanhidridhez jég-hűtés és kevertetés közben 8,4 g hangyasavat adunk és a kevertetést 45—50 °C-on egy órán át folytatjuk. Az így nyert oldathoz szobahőmérsékleten 5,8 g 2-(2-aminotiazol-5-il)ecetsavat adunk és az elegyet 35 percig kevertetjük. Miután a reakcióelegyet szárazra bepároltuk, a visszamaradó terméket diizopropil éterrel kezeljük, majd szűréssel egyesítjük és így 5,87 g 2-(2-formamidotiazol-5-il)ecetsavat nyerünk, melynek olvadáspontja 229 °C (bon)].). I.V. (Nujol): 3200, 1670, 1560, 1530 cm'1. NMR 6 ppm (DMSO-d6): 3,82 (2H, s), 7,29 (1H, s), 8,47 (1H, s), 12,37 (1H,széles s). 5. Eljárás 8,8 g N,N-dimetilformamid és 230 ml tetrahidrofurán oldatához —5 °C és 0 °C közötti hőmérsékleten cseppenként 18,5 g foszforoxikloridot adunk és az elegyet egy ideig kevertetjük. Ehhez az oldathoz 3 °C- on hozzáadunk 25,2 g 2-(2-formamidotiazol-4-il)-2- -metoxiiminoecetsavat (szín izomer), majd ugyanezen a hőmérsékleten 40 percig kevertetjük és így aktivált sav-oldatot állítunk elő. Emellett, 45,1 gbenzhidril 7-amino-3-klór-metil-3- -cefem-4-karboxilát hídrokloridnak és 104,8 g trimetilxililacetamidnak 400 ml etilacetáttal készített elegyét szobahőmérsékleten 20 percig kevertetjük. Az így nyert oldathoz kevertetés közben -40 °C-on az előzőekben már elkészített aktivált sav-oldatot hozzáadjuk, majd —30 °C és 10 °C közötti hőmérsékleten 1,8 órán át a kevertetést folytatjuk, ezután 200 ml víz hozzáadása után a szerves fázist elkülönítjük. A visszamaradó vizes oldatot etilacetáttal extraháljuk, majd az extraktumot és a szerves fázist egyesítjük, azután telített vizes nátriumbikarbonát oldattal és vizes nátriumklorid oldattal mossuk, majd vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk és bekoncentráljuk. A kivált csapadéknak szűréssel való egyesítése után 45,2 g benzhidril 7-/2-(2-formamidotiazol-4-il)-2-metoxiiminoacetamido/-3-klórmetil-3-cefem-4-karboxilátot (szín izomer) nyerünk. A szűrletet szárazra bepároljuk és a visszamaradó anyagot dietiléterrel mossuk, miáltal még 7,9 g fenti terméket nyerünk. Teljes kitermelés 53,1 g. 186.753 5 10 15 ?0 25 30 35 40 45 50 55 60 17
