186741. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-halogén-pirimidinek előállítására
1 186 741 2 ták Taylor és munkatársai (3,868,244 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás), akik az 5-brómpirimidint megfelelően helyettesített ketonokkal reagáltatva 5-pirimidin-metanolokat állítottak elő. Az eljárás másik termékét, az 5-kIór-pirímidint eddig még nem sikerült gazdaságilag fontos módon felhasználni. Előállítását Chan és Miller írta le [Aust. J. Chem. 20, 1595—1600 (1967)] öt szakaszból álló eljárás formájában, melynek során első lépésben tetrametoxi-propánt guanidinnal reagáltatva 2-aminc-pirimidint állítottak elő. Az alábbiak szerint az 5-klőr-pirimidin könnyen reagáltatható alkilezőszerekkel, mint alkil-Iítiumokkal, és az így kapott 4-alkil-5-klór-dihidropirimidinek biológiailag hatásos vcgyülctck. A szerves vegyészek ismerik a kiindulási furanonokat. A 3,4-diklór-5-hidroxi-2(5H)-furanon és a 3,4-dibróm-5- hidroxi-2(5H)-furanon egyaránt kereskedelmi forgalomban levő anyag. Furfurol halogénezésével állítják őket elő a 2,821,553 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás és az „Organic Synthesis” IV. kötet, 688. oldal [John Wiley & Sons, New York (1963)] leírása szerint. A 3-bróm-4-klór-vegyületet Kuh és Shepard [J. Am. Chem. Soc. 75, 4597-99 (1953)] leírása szerint állítják elő. A szerzők furfurolt és klórgázt adnak folyamatosan bróm és hidrogén-bromid vizes keverékéhez 75° on és 90 % kitermeléssel állítják elő a kívánt terméket. Megjegyzendő, hogy a reakcióban egyes diklórvegyületek is képződnek, melyeket el kell választani a közbenső termék felhasználása előtt. A 3-fenoxi-4-halogén-furanonok a 3,954,853 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás alapján állíthatók elő; e vegyületeket (melyeket a fenti szabadalmi leírásban malealdehidsavaknak neveznek) úgy állítják elő, hogy a megfelelő fenolt egy 3,4-dihalogén- 5-hidroxi-2(5H)-furanonnal reagáltatják erős bázis jelenlétében. Az alábbiakban néhány előnyös furanon kiindulási vegyilletet sorolunk fel: 3.4- dibróm-5-hidroxi-2(5H)-furanor., 3.4- diklór-5 -hidroxi-2(5H)-furanon, 4-bróm-3-kIór-5-hidroxi-2(5H)-furanon, 4-klór-5 -hidroxi-3 -fenoxi-2(5 H)-furanon. A találmány szerinti eljárás további ismertetésére szolgálnak a következő preparatív példák. Mindegyik példa termékét mágneses magrezonancia (NMR) elemzéssel azonosítjuk 60 MHz-es készüléket használva, és a vegyületeket az elemzéshez perdeuterokloroformban (CDClj) oldva. 1 1. példa 1 literes háromnyakú gömblombikot felszerelünk 500 ml-es csepegtető tölcsérrel, mechanikus keverővei és desztillációs feltéttel, és összekötjük vízhűtésű kondenzátorral ellátott, jég/alkohol keverékkel Írütött 1 literes háromnyakú lombikkal. A reaktoredénybe bemérünk 35 g bór(III)-oxidot és 160 ml fornramidot. A keveréket 180—185°-ig melegítjük, majd 240 ml formanridban oldott 258 g 3,4-dibróm-5-hidroxi-2(5H)-furanout és 120 ml metanolt csepegtetünk hozzá 70 perc alatt. A hőmérsékletet a hozzáadás alatt 180—185°-on tartjuk és a reakcióelegyet állandóan keverjük. A hozzáadás elkezdésekor azonnal 5-bróm-pirimidin kezd átdesztillálni a szedőlombikba és ez a folyamat az egész eljárás alatt folytatódik. A hozzáadás befejezése után a reakcióelegyet 15 percig állandó hőmérsékleten tartjuk, majd 15 perc alatt 200 ml vizet adunk hozzá. A víz hozzáadásakor a vízgőzzel együtt végtermék már nem desztillál át. A szedőlombikot ezután levesszük a berendezésről és tartalmához 140 ml heptánt adunk. A keveréket visszafolyttá s közben 50°-ig melegítjük. A szilárd anyag feloldódása után a szerves réteget elválasztjuk, újra felmelegítjük 50°-ra és lehűtjük. Néhány óráig 25°-on tartjuk, majd éjszakára hűtőszekrénybe helyezzük A keveréket szűrük és a szilárd anyagot vákuumban megszorítva 43,5 g világos sárgásbarna, 70—72° olvadáspontú terméket kapunk. A szűrletet szárazra párolva további 10,1 g tern ékhez jutunk. A szedőlombikból származó vizes réteget 110 ml és 70 ml kloroformmal extraháljuk, és a szerves fázisokat 20 ni vízzel mossuk. A szerves fázisokat szárítjuk és az oldószer lepárlása után 23,5 g illetve 1,8 g szennyezett, 65- 68°-on olvadó terméket kapunk. A fenti termék-részleteket a fent leírt NMR-módszerekkel elemezzük és a következő jellemző NMR- jele cet mutató 5-bróm-pirimidinként azonosítjuk: S 9,15 (s, H), 8,80 (s, 2H). 2. példa \ készüléket az 1. példában leírtak szerint állítjuk össze és a reaktoredénybe bemérünk 17,5 g bór(III)oxidot és 80 ml formamidot. A reakcióelegy hőmérsékletet 180—185°-ig emeljük és cseppenként, 65 perc alatt 320 ml formanridban oldott 106 g 4-bróm-3-klór-5- hidrcxi-2(5H)-furanon és 60 ml metanol keverékét adjuk hozzá. A reakcióelegyet a hozzáadás befejezése után még 15 percig 180-185 -on keverjük, a reakcióelegyet lehütjül 150 -ra és 15 perc alatt 100 ml vizet adunk hozzá. A szedőlombikot 16 óráig hűtőszekrényben tartjuk, majd 90 ml heptánt adunk hozzá. A keveréket körülbe’ül 40°-on visszafolyatás közben forraljuk a szilárd anyag nagy részének feloldása céljából. A felső réteget dekantáljuk és néhány óráig 0°-on tartjuk. Utána leszűrjük és a szilárd anyagot megszárítva 8,4 g 5-bróm-pirim dint kapunk. A szűrletet szárazra párolva további 16,3 g terméket kapunk. A szedőlombik vizes fázisát még 80 ml vízzel hígítjuk és 2 X 80 ml kloroformmal extraháljuk. A szerves kivonatokat egyesítve és szárazra párolva még 13,8 g terméke t kapunk. Az összes nyers kitermelés az elméletinek 4P.,5 %-a. A nyers 5-bróm-pirimidint 250 ml forró vízben oldjuk és vízgőzdesztillációt végezve összesen 200 ml desztillátumot kapunk. A szedőlombikban levő vizes réteget 2 X 200 ml diklór-metánnal extraháljuk és a szerves kivonatokat bepárolva 35,3 g tiszta 5-bróm-pirimidint kapunk (44 % kitermelés). NMR analízis alapján a termék azonos az 1. példa szerint előállított termékkel. 3. példa Az 1. példában leírt készülék reaktoredényébe bemérünk 7,5 g bór(lfl)-oxidot és 30 ml formamidot. P keveréket 180-l85°-ig melegítjük és cseppenként, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
