186741. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-halogén-pirimidinek előállítására
1 186 741 2 A találmány tárgya javított eljárás 5-klór- vagy 5- bróm-pirimidin előállítására, formamid és 4-halogén-5- hidroxi-2(5H)-furanon reagáltatásával. A pirimidineket sok szerves vegyész tanulmányozta és az 5-halogén-pirimidineket gyakran említik az irodalomban. Például Kirby a 3,824,292 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban leírja az 5- bróm-pirimidin előállítását 2-bróm-3-metoxi-akroleín és formamid reagáltatása útján, utalva Bredereck [Chem. Bér. 95, 803—909 (1962)] közleményére. Az utóbbi 5-halogén-pirimidineknek formamid és 2-halogén-tetraalkoxi-propánok reagáltatásával történő előállítását írja le. Egy másik érdekes előállítást ismertet Budesinsky [Coll. Czech. Chem. Comm. 14, 223-235 (1949), C. A. 44, 1516e (1950)], aki 4-karboxi-5-halogén-2-szubsztituált pirimidineket szubsztituált amidinek és 2,3-dihalogén-3-karboxi-akroleinck reagáltatása útján állít elő. A korábbi szakirodalomban egy másik érdekes közlemény Yamagita és Fukushima munkája [J. Pharm. Soc. Japan 71, 39—40 (1951)], akik 5-klór-2-amino-pirimidin előállítását írják le guanidin és 2-klór-3-hidroxi-akrolein reagáltatása útján. A találmány szerinti eljárás kapcsolatban áll a korábbi eljárásokkal, de azoktól világosan elhatárolódik könnyű és kényelmes kivitelezhetősége, valamint a nyilvánvaló kémiai különbségek által. A találmány gazdaságos eljárást biztosít az (I) általános képletű 5-halogén pirimidinek — ahol X1 klór- vagy brómatomot jelent — előállítására, mely szerint (II) általános képletű 2(5H)-furanont — álról Xs klór- vagy brómatomot, és X2 klór-, brómatomot vagy fenoxiesoportot jelent -formamiddal reagáltatunk, legalább 5 mól formamid per mól 2(5H)-furanon arányban. Az eljárás előnye, hogy az eddig ismert eljárásokéval azonos, vagy jobb kitermelés mellett jóval könnyebben és olcsóbban hozzáférhető kiindulási anyagokat használ. A leírásban a hőmérsékletet mindenütt Celsius-fokokban adjuk meg. A találmány szerinti eljárásban kiinduló anyagként használt 2(5H)-furancnokat a múltban különbözőképpen neveztek el, ami az irodalomban sokszor zavart okoz. E furanonokat időnként mucinsavszármazékoknak, így például mukoklórsavnak, mukobrómsavnak, mukofenoxiklórsavnak, mukobrómklórsavnak nevezték, E vegyületeket másképpen 3-formil-akrilsavaknak, betafomril-akrilsavaknak, 4-oxo-2-buténsavaknak és malealdehidsavaknak is nevezik. Fontosabb, hogy a kiindulási 2(5H)-furanonok a (III)általános képlet szerinti nyűt láncú formában is létezhetnek. Ilyenkor e vegyületeket 2-halogén-3-karboxi-akroleineknek is lehetne nevezni. E leírásban azonban e vegyületeket gyűrűs formában levőknek tekintjük, tudomásul véve azonban, hogy a kiinduló vegyületek gyűrűs és nyílt szénláncú formája tulajdonképpen egyensúlyban van egymással. A találmány szerinti termékek és kiinduló anyagok képleteinek megtekintésekor kitűnik, hogy a termék 5- halogén szubsztituease azonos a kiinduló vegyület X1 szubsztitucnsével. így ha 5-bróm-pirimidint kívánunk előállítani, a kiinduló vegyület X1 szubsztítuense brómatom lesz. Az is látható, hogy minden mól előállítandó terméki hez 1 mól furanon és 2 mól formamid szükséges. Az eljárás fizikai követelményei azonban olyanok, hogy minden mól furanont legalább 5 mól formamiddal kell reagáltaíni. Nagyobb mennyiségű formamid — mintegy 5—15 mól per mól furanon — ugyancsak használható. A reagensek legelőnyösebb aránya mintegy 8—12 mól formamid per mól furanon. A reakciót célszerűen magas hőmérsékleten, mintegy 150—200°-on, előnyösen mintegy 175—185°-ön hajtjuk végre. A magas reakcióhőmérséklet nemcsak a kívánt termékké való gyors átalakuláshoz vezet, de elősegíti a termék könnyű izolálását is, amely képződésekor lepárlódik a reakcióelegyből. Az eljárást bór(III)-oxid jelenlétében hajtjuk végre. A bórvegyület nem nélkülözhetetlen az 5-halogén-pirimidinek találmány szerinti előállításához, de használata javítja a kitermelést. Előnyösen körülbelül 1/2 mól bórvegyülctet alkalmazunk 1 mól furanon kiinduló anyagra vonatkoztatva. Kívánt esetben ugyancsak hatásosan alkalmazható körülbelül 0,43—1 mól bórvegyület 1 mól furanonra vonatkoztatva. A reakció lefolyásának sebessége nagyon nagy magas hőmérsékleteken. Előnyösen a reagenseket lassan egyesítjük, ilyen körülmények között a reakció gyorsan végbemegy és a tennék olyan gyorsan desztillálódik át, amilyen gyorsan képződik. Legelőnyösebb a formamid egy részét és a bórvegyületet - ha ilyet használunk — a reakció végrehajtásához használt edénybe tölteni a kívánt hőmérsékleten, és a furanont — a formamid fennmaradt mennyiségében oldva — lassan hozzáadni a lombik tartalmához. Magas forráspontú oldószerek használatát előnytelennek találtuk, alacsony forráspontű folyadékok azonban elősegíthetik a desztillációt, így például víz vagy metanol. Egyéb alacsony forráspontú alkoholok is használhatók, különösen 1 —3 szénatomszámú alkanolok. Ha a reakcióelegyben alacsony forráspontú folyadékot használunk, azt legelőnyösebben elkeverjük a furanon-formamid oldattal, melyet lassan kell a lombikba bebocsátanunk. Ilyen módon az alacsony forráspontű folyadékot alkalmassá tesszük arra, hogy folyamatosan részt vegyen a termék gőzeinek a lombikból való kihajtásában. Természetesen az is ichetséges, hogy a reagenseket egyszerűen egyesítsük egymással, a fentebb leírtak szerint valamely bórvegyület jelenlétében, és a hőmérsékletet az említett hőmérséklettartományig emeljük, majd összegyűjtjük a lombikból átdesztillált terméket. Ha az eljárást ilyen módon hajtjuk végre, a reakció igen rövid idő alatt, mintegy 1—60 perc alatt végbemegy a kívánt hőmérséklettartomány elérése után. Mégis előnyösebb, ha az egyik reagenst a lombikban levő fórró reakcióelegyhez ellenőrzött módon, lassan adjuk hozzá, úgyhogy a reakció a lehető leggyorsabban zajlik le. Az 5-halogén-pjrimidin termék könnyen izolálható a szedőlombikban levő keverékből, célszerűen alifás szénhidrogénekkel, főleg heptánnal extrahálva. A termék jó kitermeléssel és tisztasággal kristályosítható ki a heptánból, ezenfelül a heptános extrakció vizes fázisából további termék nyerhető ki oldószerrel, mint például kloroformmal. Az alábbi példák tovább ismertetik az izolálás módját. Mind a kiinduló vegyületeket, mind a reakció termékeit már korábban használták a szerves kémiában. Az 5- bróm-pirimidin terméket kiinduló anyagként alkalmazik 10 16 21 25 3C 35 4C 45 50 55 6C 65
