186729. lajstromszámú szabadalom • Eljárás biológiailag aktív pentapeptid-származékok előállítására
186 729 2 A találmány tárgya eljárás az új (I) általános képletű peptidek, valamint savaddíciós sóik előállítására - ahol a képletben X3 jelentése L-tirozil-csoport, X4 jelentése D-metionil-, D-metionil-szulfoxid- vagy D-metionil-szuIfon-csoport, X6 jelentése L-(4-halogén-fenil)-alanil-, L-(4-trifluormetil-fenil)-alanil- vagy L-(4-nitro~fenil)-alanil-csoport, X7 jelentése L-prolil-, D-proiil- vagy D-metionil-csoport, R2 jelentése -NH2 vagy -OH képletű csoport. A találmány szerinti új vegyülcleket úgy állítjuk elő, hogy aj egy H-Yt-OH általános képletű, adott esetben ismert módon védett és/vagy aktivált vegyületet ~ a képletben Yj jelentése az (1) általános képletű pentapeptidszármazék aminosavgyök(ök)ből álló N-terminális szekvenciája - egy H-Y2R2 általános képletű, adott esetben ismert módon védett és/vagy aktivált vegyülettel - a képletben Y2 jelentése az (I) általános képletű pentapeptidszármazéknak az N-terminális részhez kapcsolódó, aminosavgyök(ök)bőI álló szekvenciája - reagáltatunk, és adott esetben a védőcsoportokat ismert módon eltávolítjuk, vagy b) olyan (I) általános képletű pentapeptid-származékok előállítására, amelyek képletében R2 jelentése -N1L- csoport, X3, X4, X6 és X7 jelentése a megadott, egy (I) általános képletű pentapcptid-szármnzékot - a képletben R2 jelentése -OH képletű csoport - ammóniával kezelünk, vagy c) olyan (I) általános képletű pentapeptid-származékok előállítására, amelyek képletében X4 jelentése D-metionil-szulfoxid-csoport, X3, X6, X7 és R2 jelentése a megadott, egy (I) általános képletű pentapeptid-származékot - a képletben X4 jelentése D-metionil-csoport - szelektíven oxidálunk, és kívánt esetben az a)-c) eljárások bármelyikével kapott terméket ismert módon bázissá vagy savaddíciós sóvá alakítjuk. A találmány szerinti peptidek és származékaik morfinszem hatást fejtenek ki és az ember- és állatgyógyászatban alkalmazhatók. Az általánosan elfogadott terminológiának megfelelően morfinszerű hatást kifejtő vegyületek alatt olyan anyagokat értünk, melyek biológiai aktivitása a természetes alkaloidáéhoz hasonló. A morfin farmakológiai tulajdonságait és terápiás felhasználását számos irodalmi helyen ismertetik, így például: Goodman, L. S., Gilman, A.: The Pharmacological Basis of Therapeutics, The MacMillan Company, New York, 247-266 (1965), és Blacow, N. W.: Martindale: The Extra Pharmacopoeia, Pharmaceutical Press, London, 1100-1106 (1972). Az is jól ismert és Goodman és Gilman is leírják fent említett művük 16. fejezetében, hogy a morfin tartós alkalmazása erős hozzászokást eredményezhet és morfinistává teheti a beteget, akinél az adagolás abbahagyásakor megvonási tünetek jelentkezhetnek. Évek óta folynak kutatások, hogy a morfinhoz hasonló hatású vegyületet találjanak, mely azonban nem rendelkezik a morfin hátrányos tulajdonságaival. Azt találtuk, hogy a találmányunk szerinti új (I) általános képletű vegyületek - ahol a peptid általános képletében az egyes molekularészeket jelölő betűk jelentése a megadott -, valamint sóik és savaddíciós sóik in vitro és in vivo kísérletekben egyaránt morfinszerű hatást mutatnak. Leírásunkban az aminosavak jelölésére alkalmazott rövidítések az irodalomban általánosan alkalmazott jelölések, melyek magyarázata megtalálható például a következő irodalmi helyen: Biochemistry, IL, 1726 (1972). Aminosavak alatt a leírásban L-aminosavakat kell érteni, kivéve ha glicinről van szó, vagy ha kifejezetten mást nevezünk meg. Az (1) általános képletű peptidek savaddíciós sóinak biológiai aktivitása a bázis aktivitásától függ elsősorban és csak csekély mértékben befolyásolja azt a sav milyensége, bár terápiás célokra előnyös olyan savakkal képzett savaddíciós sók alkalmazása, melyek gyógyászatilag elfogadhatók. Ilyen savak például a következők: 1. Ásványi savak, például: sósav, brómhidrogénsav, foszforsav, metafoszforsav, salétromsav és kénsav. 2. Szerves savak, például: borkősav, ecetsav, citromsav, almasav, tejsav, fumársav, benzoesav, glikolsav, glukonsav, gulonsav, borostyánkősav és aril-szulfonsavak, például p-toluol-szulfonsav. A gyógyászatilag jól és kevésbé elfogadható savaddíciós sók (utóbbiakra példák a fluorhidrogénsawal vagy perklórsawal képzett sók) egyaránt felhasználhatók a bázisok elválasztására és tisztítására, és a gyógyászatilag nem elfogadható sók ismert módszerekkel átalakíthatok gyógyászatilag elfogadható sókká. A több szabad aminocsoportot tartalmazó peptidekbő! előállíthatok mono- és poli-savaddíciós sók is, valamint - többfajta sav felhasználásával - vegyes savaddíciós sók is. A kationnak a peptidek egyéb sói esetében is (melyek a pepiidből, mint karboxilát anionból és egy kationból állnak) csekély szerepe van a hatás tekintetében, bár terápiás célokra előnyösebb gyógyászatilag elfogadható kationokkal képzett sók alkalmazása. Ilyen kationok például a nátrium- és a káliumion. A találmányunk szerinti (I) általános képletö peptidek és savaddíciós sóik a következő hatásokat mutatják. A) In vitro hatások a) Az idegi eredetű izomösszehúzódások gátlása, melyet Hughes és munkatársai módszerével vizsgáltunk [Brain Research, 88. 296 (1975); a vizsgálathoz 0,1 Hz frekvenciát alkalmaztunk] egerekből kivett ondókivezető csövön. A gátlást az ismert narkotikumantagonista naloxonnaí ( 1 -N-alli!-7,8-dihidro- 14-hidroxinormorfinon) lehetett megszüntetni. b) Az elektromos stimulálással kiváltott izomösszehúzódások csökkentése, melyet tengerimalacokból kivett csípőbélen vizsgáltunk; a csípőbelet Paton módszerével [Brit. J. Pharmacol., 12., 119-127 (1957)] készítettük elő az elektromos kezelésre. A béldarabokat felhúztuk az anódra és mindegyikre 2-3 g-os súlyt tettünk. Az alkalmazott frekvencia 0,1 Hz, a kezelés időtartama 0,4 msec, a feszültség 30-40 V volt, az összehúzódásokat izotóniásan alakítottuk át. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
