186728. lajstromszámú szabadalom • Eljárás prosztaglandin-F2alfa-analógok előállítására
1 186 728 2 Infravörös spektrum: 1728 cm'1 (az észter karbonilcsoportjának vegyértékrezgése). Tömegspektrum m/z (rel. intenzitás %): 152(100), 41(73), 93(70), 109(64), 96(55), 100(42), 40(42), 124(36), 65(27), M. 286(0,15). 19F—NMR spektrum: 107, 64 (t, 3Jhf = 13) a CF2 csoportban; az 1H—NMR spektrum szintén igazolja a szerkezetet. 13. példa Eti!-(2,2-difIuor-3-metil-3-butén-oxi)-acetát. 21 g 2,2-difluor-3-metil-3-butenolból és 5,15 g 80 %-os nátrium-bidroxidból 100 ml vízmentes dimetoxi-etánban készített nátrium-alkoholátot 28,4 g etil-bróm-acetát 20 ml fenti oldószerrel készült oldatához adagolunk olyan sebességgel, hogy a reakciókeverék hőmérséklete a 40 °C-ot ne haladja meg. 3 órás keverés után a reakciókeveréket egy éjszakán át állni hagyjuk szobahőmérsékleten, a sókat elválasztjuk és 35 ml desztillált vízben oldjuk, a szerves fázist elválasztjuk és a vizes fázist négyszer 50-50 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves frakciókat magnézium-szulfáton szárítjuk. Desztinációval történő elválasztás után 14 g terméket nyerünk, forráspontja 102-104 °C 2,27 kPa-on. C9H14F203 képletre (208,2): Számított C = 51,92 %, H = 6,78 %, F = 18,25 %, Talált C = 50,24 %, H = 6,78 %, F = 18,55 %. Tömegspektrum m/z (rel. int. %): 59(100), 21(72), 41(59), 61(52), 31(41), 39(38), 27(34), 89(31), 106(31), 118(24). Infravörös spektrum: 1755 cm'1 (megfelel az észter Célcsoportjának). 1H- és 19F-NMR spektrumok szintén igazolták a szerkezetet. 14. példa 0,115 g nátrium-hidríd (79,4 % paraffínolajban) 5 ml dimetoxi-etánnal készült szuszpenziójához 1,159 g 12. példa szerint előállított foszfonátot (20 ml fenti oldószerben oldva) adagolunk argonatmoszférában úgy, hogy a hőmérséklet a —5 °C-ot ne haladja meg. A kapott ilidoldatot egyórás keverés után -15 és -20 °C közötti hőmérsékletre hűtjük, majd (3, 3a, 4, 5, 6, 6a)-5-(l,l-bifenil - 4 - karbonil - oxi) - 4 - formil - hexahidro - 2H - ciklo - penta[b]furán-2-on (Corey-féle lakton-aldehid) ekvivalens mennyiségét adjuk hozzá. Ezen a hőmérsékleten 20 percig, majd további két órán át szobahőmérsékleten keverjük, és végül hozzáadunk 10 ml telített ammőnium-klorid-oldatot és 10 ml vizet. Ezután a vizes fázist négyszer 10-10 ml etil-acetáttai extraháljuk, majd az oldószert forgó vákuumpárologtatóban eltávolítjuk és az extraktumot a szokásos módon kezeljük. így 1,164 g (11) általános képletnek megfelelő enon-t nyerünk. (Y = OCH2CF2C(CH3) = CH2, A + B = O, Z = C6H5C6H4CO- és n = 1), olvadáspontja 75-76 °C. Tömegspektrum m/z (rel. int. %): 198(100), 181(98), 177(95), 152(95), 153(83), 182(71), 41(60), 149(57), 57(54), 121(46), molekula ion m/z 510(5,7). Infravörös spektrum: 1775 cm"1 (y-lakton karakterisztikus sávja), 1771 cm'1 (észter CO-csoportjának vegyértékrezgése), 705 cm'1 (CO ketocsoport vegyértékrezgése). 19F-NMR spektrum: 8 107,51 (2F, CF2). 'H-NMR spektrum: 8 1,68 (s, 3H, H-22), 1,99-3,10 (m, 6H, H-7, H-8, H-10, H-12), 3,80 (t, 3JHF = 13, 2H, H = 18), 6,87 (2H, trans olefin), 7,35-8,15 (9H, m aromás protonok). A kapott adatok igazolják a szerkezetet. 15. példa 2 mniól lítium-lrisz-szek-butil-hidroborát 2 ml toluollal készült oldatát 510 mg (1 mmól) 14. példa szerint előállított és 20 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldott enonhoz adagoljuk argonatmoszférában, -77 és -74 °C közötti hőmérsékleten és a reakciókeveréket ezen a hőmérsékleten 45 percig keverjük. Ezután a keveréket 0-5 °C hőmérsékletre melegítjük és 30 ml 30 %-os jégecetet adunk hozzá, 30 ml vízzel hígítjuk és 30 ml diklór-metánt adunk hozzá. A szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist 4x15 ml fenti oldószerrel extraháljuk, a diklor-metános oldattal egyesítjük, majd 10 ml vízzel mossuk, nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal telítjük, magnézium-szulfáton szárítjuk és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A visszamaradó olajos terméket kétszer 10-10 ml metanollal elpárologtatjuk, és a maradékot (547,9 mg) szilikagélen kromatografáljuk (20 g szilikagél, cluáló anyag kloroform). Ily módon 451,5 g (88 %) kromatográfiásan tiszta (II) képletű laktont (ahol Y = OCH2CF2C(CH3) = CH2, A = O, B = H, Z = C6H5C6H4CO) és epimerjét (45:55 arányban) nyejiik. 19F-NMR spektrum: 8 106,84 (2F, CF2, t, = 13), ’H--NMR spektrum: S 1,84 (3H, s, H-22), 3,25-3,94 (44, m-t, H-16, H-18, JHF = 13), 5,53-5,79 (2H, transz olefin), 7,17-8,15 (9H, aromás protonok). Infravörös spektrum: 3580 cm"1 (OH-csoport), 3580 cm'1 (y-lakton), 1713 cm'1 (észter karbonilcsoporija). Tömegspektrum: m/z 151(100), 110(58), 166(43), 42(43), 44(37). 124(35), 125(31), 77(21), 39(2), m/z 512(0,7) molekulaion. A kapott (ü) képletű laktont a fent ismertetett módon a megfelelő (1) képletű vegyületté alakítjuk. 16. példa 770 mg (1,5 mmól) 15. példa szerint előállított (II) képletű diasztereoizomer alkoholt (Y = OCH2CF2C(CH3) = CHZ, Z = C6H5C6H4CO, n = 1, A = OH, B = H) 20 ml diklór-metánban oldunk és hozzáadunk 544 mg (3,94 mmól) porított kálium-karbonátot, 41 ml abszolút metanolt és a keveréket 2,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 0,7 ml tömény sósavval megsavanyítjuk és a pH-értékét nátrium-hidrogén-karbonáttal beállítjuk. Az oldószert vákuumdesztillácíóval eltávolítjuk és a maradékot diklór-etánnal extraháljuk (a szervetlen fázist 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
