186728. lajstromszámú szabadalom • Eljárás prosztaglandin-F2alfa-analógok előállítására
i 186 728 elválasztjuk), diklór-etánt elpárologtatjuk, a maradékhoz jégeeetet és eti'-acetátot adunk, majd szűrjük és az oldószert ismét elpárologtatjuk. A maradékot (1692 mg) szilikagélen kromatografáljuk (eluálószer kioroform-metanol-elegy), így 401 mg (80 %) (II) képletű terméket kapunk (Y = OCH2CF2C(CH3) = CH2, Z = H, A = OH, B = H, n = I). A spektroszkópiai vizsgálatok igazolták a szerkezetet: 19F-NMR spektrum: 5 107,46 (2F, CF2, t, 13JhF = I-U Infravörös spektrum: 3580 cm-1 és 3420-3480 cm"’ (hidroxilcsoport), 1770 cm'1 (y-laklon). 1H-NMR spektrum: nem mutat ki aromás protont, továbbá S 1,86 (3H, s, H = 22), 5,49-5,63 (2H, transz olefin). 17. példa Az 1. példában leírtak szerint e!járva (II) képletű lakfont (X = OH, n = l, Z - C6H5CH2OCHz, A = C6H5CH20CH20, B - H, Y = QHl0F) diizobutíl-alumínium-hidriddei redukálunk. A kapott (III) kcplctű laktol (X = OH, n = 1, Z = CeH5CH2OCH20, A = C6HsCH20CH20, B = H, Y = CSH10F) 2,2 g-ját 50 ml vízmentes dimetil-szulfoxidban és 5 mi benzolban oldjuk és hozzáadjuk a 3Ö in! dimetil-szulfoxidban oldott 6 g trifenil-foszfonium-pantánsavbromidból az 1. példánál leírtak szerint előállított iüdhez. A keveréket 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd külső hűtést alkalmazva 60 ml vizet adunk hozzá és a keveréket az 1. példában leírtak szerint kezeljük. Az exíraktumokat egyesítjük és a kapott 1,4 g (IV) képletű vegyületet (X - OH, n = 1, Z = QH5-CH2OCH2, A = CsH5CH20CH20, B = H, Y - C6H,0F) rögtön 20 ml folyékony ammóniában oldjuk nátriummal (folyamatosan adagolva) redukáljuk (a nátriumot 100 % feleslegben alkalmazzuk). A szokásos kezelés után a terméket preparatív folyadékkromatografálással tisztítjuk (45 X10 mm-es Lichrosorb Si-10-zel töltött oszlop, mozgó fázis n-hexán-etanol-ecetsav = 89:10:1 arányban, sebesség 200 ml/óra, detektálás: UV-Varichrom), így 1,0 g tiszta szirupos ió-(3-f!uor-ciklohexii-oxi)-17,18,19,20- -tetranor-PGFzcrt nyerünk. C22H34F06 képletre (413,5): Számított C = 63,9 %, H = 8,29 %, F = 4,59 %, Talált C = 63,9 %, H = 8,45 %, F-4,40%. !H-NMR spektrum: 6,98-7,28 (10H, aromás protonok), 5,68-5,82 (2H, transz olefin). A kiindulási (II) képletű laktonî (X = OH, n = 1, Z - QHsCH2OCH2, A = C6HsCH20CH20. B - H, Y = C6H10F) úgy állítjuk elő, hogy 3,1 g (II) képietű laktont (Y = O-QH10F, Z = H, A = OH, B = H, n = 1) 20 ml frissen desztillált etil-diizo-propil-éterben oldunk és 2,5 ekvivalens benzil-klór-metil-éterrel reagáltatjuk +5 °C-on, majd a reakciókeveréket szobahőmérsékleten 12 órán át állni hagyjuk, végül a szokásos módon víz és diklór-metán között megosztjuk. 8 18. példa A 3. példában leírtak szerint eljárva a (II) képletű lakton (X = OCH3, n = 2, Z = CH2OCH2CC!3, B = H, Y = OC2Hs, A « OCH2OCH2CC!3) toluolos oldatát diizobutil-alumíniumhidriddel redukáljuk, és a kapott laktózt metil-5-trífeniI-foszfóniumpentanát-bromidból előállított iliddel reagáltatjuk. A (IV) képletű vegyületről a védőcsoportokat a szokásos módon (trietil-aminnal puíferolt ecetsavas oldatban cinkkel redukálva) eltávo- Utjuk és a terméket az 5. példánál leírt módon folyadékki omatográfiával tisztítjuk. A szirupos metil-észter termék ’H-NMR spektruma és tömegspektruma a 17- etoxi-I8,19,20-trinor-PGF2a vegyülette! megegyezik. A kiindulási (II) képletű laktont a megfelelő diói és klór-metil-triklór-etil-éter teírahidrofuránban, lítiumjodid jelenlétében végzett reagáltatásával állítjuk elő. 19. példa A (II) képletű laktont (X = OCH3, n = 1, Z = THF, A = THF-O, B - H, Y = CPH-CH2-0) az 1. példánál leírtak szerint redukáljuk. A kapott (III) képletű termék 0,3 g-ját (X = OCH3, n = 1, Z — tetrahidrofuril, A = tctrahidrofuril-O, B = H, Y = CPH-CH2-0) 10 ml vízmentes dimetil-szulfoxidban és I ml benzolban oldjuk, és hozzáadjuk az 5 ml dimetil-szulfoxidban oldott 0,7 g meííI-5-trifeníl-foszfónium-pentanoát-bromidból és 1,2 ml náírium-dimetil-szuifoxidból (2,3 n oldat) előállított iiid oldatához. A reakciókeveréket a továbbiakban az 1. példában leírtak szerint kezeljük. A kapott (IV) képletű nyers terméket 10 ml ecetsav-víz (3:1) ciegyben oldjuk, és szobahőmérsékleten 2 órán át állni hagyjuk. Az oldószer elpárologtatása után a visszamaradó (I) képletű vegyületet kromatografálással tisztítjuk (szílikagé! oszlop, eluálószer kloroform-metanol-ecetsav 100:5:1 arányú elegye, detektálás UV-detektorral, 254 nm-en). Ily módon I6-(m-kíór-fenoxil-17,18,19,2Ö-tetranor~PGFzí*-metilész C24H32C10B (452,0) képletű vegyületre étert állítunk elő. Számított 0 = 63,77%, H = 7,14 %, Cl = 7,84%, Talált 0 = 63,50%, H = 7,28 %, €1 = 7,50%. ’H-NMR spektrum: 8 3,53 (2H, CH2 a C-CH20 konfigurációban), 3,71 (3H, észter CH3 csoportja), 7,17 (!H) és 6,97 (3H) aromás protonok. Infravörös spektrum: 3590 cm’1 és 3400-3480 cm'1 (hidroxilcsoport), 1725 cm'1 (észíercsoporí). A kiindulási (II) képletű laktont (X = OCH3, n = 1, Z =- tetrahidrofuril, A = tctrahidrofuril-O, B = H, Y = CPH—CH2-0) a következőképpen állítjuk elő: 1,7 g (II) képletű lakton, 20 mg p-toiuo!-szu!fonsav, 4,5 g 2-îetrahidrofuranii-difenii-eceîsavas észter és 100 ml (elrakiór-metán keverékét 40 °C-on addig keverjük, amíg a kiindulási vegyület már nem mutatható ki (vékonyréteg-kromatográfiával követve a reakció lefutását), majd a keveréket nátrium-karbonáttal semlegesítjük és egyórai keverés után a nátrium-sót leszűrjük, az oldószert elpárologtatjuk és az így nyert (II) képletű terméket redukáljuk diizobutü-alumínium-hidriddel. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
