186728. lajstromszámú szabadalom • Eljárás prosztaglandin-F2alfa-analógok előállítására
1 186 728 2 6. példa Egy üvegampullában 425 mg (la) képlctű savat 10 ml vízmentes éterben szuszpendálunk, és ehhez 5 mg szublimált vas(III)-kloridot adunk, majd a reakcióelegyet 0 °C hőmérsékletre hűtjük és 2 ml vízmentes éterben oldott 50 mg etilénoxidot adunk hozzá egy injekciós fecskendővel. Az ampullát leforrasztjuk és két napon keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután tartalmát 5 ml vízzel felöntjük, az étert vákuumban ledesztilláljuk, az oldathoz 0.5 g karbonát-kationcscrélőt adunk, a keveréket egy órán keresztül kevertetjük, szűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A kapott olajos terméket oszlopkromatográfiával tisztítjuk Kiesel-gélen (kioroform-metanol), és ily módon 390 mg (az elméleti 83 %-a) gyakorlatilag tiszta, szirupszerű (le) képletű észtert kapunk. H-NMR: 8 = 3,61 és 4,25 (4H, észter-CH2-CH2), 5,52 és 5,83 (4H, cisz- és transz-olefin), 7,10 (1H), 6,85 (3H) (utóbbiak aromás protonok); IR: 1729 (észter-CO) 3350-3482, 3610, 1050 és 1108 cm'1, melyek az (le) képletű észterrel azonos szerkezetre utalnak. 7. példa 3 ml 50 %-os vizes etanolban oldott (la) képletű savhoz 2 ml vízben oldott 180 mg ezüst-nitrátot adunk. Az ezüstsót leszűrjük, vízzel és etanollal mossuk és vákuumban szárítjuk. A terméket 10 ml vízmentes éter és 5 ml abszolút etanol elegyében szuszpendáljuk, és 150 mg epi-klőr-hidrint adunk hozzá és a reakcióelegyet a levegő nedvességének kizárása mellett 50 órán keresztül forraljuk visszafolyatás közben. Lehűlés után az ezüstsót leszűrjük, etanollal mossuk és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A kapott olajat oszlopfcromatográfiával tisztítjuk (Kíesel-gél, kloroform-metanol) és ily módon 405 mg (az elméleti 84 %-a) szirupszerű (IQ képletű észtert kapunk. 8. példa 26 g 1,2,5,6-di-O-izo-propilidén-O-D-glüko-furanóz és 50 ml vízmentes piridin elegyéhez -78 °C hőmérsékleten 22 g 5-bróm-valeriánsav-kloridof csepegtetünk. Az clegyet -17 °C hőmérsékleten 6 órán keresztül, majd további 12 órán keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd vízzel elegyítjük. A kicsapódó kristályos 3-0-(5’-bróm - valeroil) -1,2,5,6 - di - O - izo - propilidcn - -O-D-glükó-furanózt leszűrjük, vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk. A nyers terméket (41 g) 70 ml vízmentes acetonitrilben oldjuk, és 125 ml vízmentes acetonitrilben oldott 24,7 g trifenil-foszfint adunk hozzá. A reakcióeiegyet a levegő nedvességének kizárása melleit 10 órán keresztül forraljuk. Az oldószer ledesztiílálása után egy üveges masszát kapunk, amely állás közben kristályosodik. Kloroform-etanol-éter elegyével feldolgozva 46 g (az elméleti 70 %-a) szilárd 3-0-(5-trifenil-foszfónium-valeroil)-1,2,5,6-di-O-izopropilidén-O-D-glüko-furanózt kapunk. 9. példa 15 g 2-adamantanol és 40 ml vízmentes piridin clegyét 22 g 5-bróm-valeriánsav-kloriddal elegyítjük a 8. példában leírt módon. A nyers terméket (30 g) az előbbi példában leírt módon (a vegyszerek és az eljárás tekintetében) feldolgozva 45,5 g (az elméleti 82 %-a) 2-adamantil-5-trifenil-foszfónium-valerátot kapunk. 10. példa 13,5 g 2-(2,2,2)-biciklooktanoI és 40 ml vízmentes piridin elegyét 22 g 5-bróm-valeriánsav-kloriddal elegyítjük a 7. példában leírt módon. A nyersterméket (29,2 g) 75 ml aceto-niírilben oldjuk és a 7. példában leírt módon 130 ml aceto-nitrilben oldott 26,4 g trifenil-foszfínnal reagáltatjuk. A feldolgozás után 44 g (az elméleti 79 %-a) 2 - (2,2,2) - biciklo - oktil - 5 - trifenil - foszfónium - valerátot kapunk. 11. példa 13 g 1,2-0-izo-propilidén-glicerin és 30 ml vízmentes piridin elegyéhez -78 °C hőmérsékleten 22 g 5-bróm-valeríánsav-kloridot csepegtetünk. A reakcióelegyet -17 °C hőmérsékleten 6 órán keresztül, szobahőmérsékleten további 12 órán keresztül állni hagyjuk, majd vízzel elegyítjük. A terméket kloroformmal (3x100 ml) kirázzuk, az egyesített kloroformos extraktumokat vízzel, hígított sósavval, telített nátrium-bikarbonáí-oldattal és az oldószer bepárlása után 30 g nyers l-0-(5’-bróm-valeroil)-2,3,0-izo-propilidén-glicerint kapunk, melyet 200 ml aceto-nitrilben oldott trifenil-foszfinnal reagálhatva a 8. példában leírt módon a megfelelő foszfóniumsóvá alakítunk. Ily módon 51 g (az elméleti 85 %-a) kristályos 2,3-Q-izopropiiidén-giiceril-5-trifeniI-foszfónium-valerátot kapunk. 12. példa Dimetil - (3 - 2,2,2-difluor-3-metil-3-buténoxi-I-oxi-propil)-foszfonát. 35,9 ml 1,13 mól koncentrációjú hexánnal készült n-butii-lítium-oldatot cseppenként, intenzív keverés közben 4,96 g metil-foszfonsav-dimetil-észter 80 ml vízmentes tetra-hidrofuránnal készült oldatához adagolunk -70 °C cs -80 °C közötti hőmérsékleten, olyan sebességgel. hogy a reakciókeverék hőmérséklete ne emelkedjen -66 °C fölé. 15 perc elteltével 15 ml tetrahidrofuránban oldott 4,16 g (2,2-difluor-3-metii-3-buténoxi)-ecetsav-ctil-csztcrt adunk a keverékhez, a hőmérsékletet 2 órán át -70 °C-on tartjuk, majd a keveréket 0 °C-ra melegítjük cs 3,1 ml jégcccttel megsavanyítjuk. Ezután a szervetlen sókat kb. 20 ml vízben oldjuk, az oldószert elpárologtatjuk, a vizes fázist hatszor 20-20 ml éterrel extraháljuk, majd az egyesített szerves frakciókat 10 ml nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk és magnézium-szulfáton szárítjuk. Desztillálás után 3,5 g terméket nyerünk, forráspontja 119-124 °C 53 Pa-on. C10HI7F2POs képletre (286.2): Számított C = 41,97%, H = 5,99 %, P = 10,82%. Talált C = 42,19%, H = 5,48%, P= 10,50%. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6 65
