186728. lajstromszámú szabadalom • Eljárás prosztaglandin-F2alfa-analógok előállítására
i Ko 72<S 2 jük szobahőmérsékleten, majd külső hűtés mellett 6,18 ml desztillált vizet adunk hozzá cseppenként. A reakcióelegyet háromszor 60-60 m! etil-acetáttal extraháljuk és a vizes fázis pH-ját 3-4 értékre állítjuk 1,73 n oxálsawal. összesen 320 ml 1:1 arányú hexán-éter eleggyel végzett ismételt extrakció után az egyesített extraktumokat telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk és az oldószert rotáló vákuumbcpárlóban bepátoljuk. Magas vákuumban végzett szárítás után 1,15 g (IVc) képletű terméket kapunk. A termék szerkezete megfelel a spektrumok adatainak. Az IR-spektrumban a 3450-3550 cnT’-nél és 3588 cm'1- nél jelentkező csúcsok hidroxilcsoport jelenlétére és a 1736 cin" 1~nél jelentkező csúcs az észtercsoport karbonil részének vegyértékezgésére utal. A H-NMR-spektrum jelei: 5 = 5,48 (2H, cisz-olefin), 5,78 (2H, transz-olefin), 8,3-8,5 (1H), 7,7-7,9 (1H), 7,2-7,5 (4H), 6,89-7,09 (1H), melyek az aromás protonoknak felelnek meg. A (IVa) képletű vegyület 1,1 g bisz(4-metoxi-tetrahidro-pirán-4-il)-származékát feloldjuk 30 ml acctonban és hozzáadunk 3 ml 0,1 n sósavat és a reakció lefutását vékonyréteg-kromatográfiával (kloroform-metanol 100:2 rendszer) követjük. A kiindulási anyag eltűnése után a reakcióelegyet szilárd nátrium-bikarbonáttal semlegesítjük és szárazra pároljuk. A maradékot kloroform-metanol eleggyel elkeverjük és Kiesel-gél rétegben szűrjük (a szervetlen sók eltávolítása). Ily módon szirupszerű (1b) képletű észtert kapunk, melynek Rf-értckc 0,35 (kloroform-metanol 100:5). A kiindulási anyagként használt (Ilg) képletű laktont 700 mg megfelelő, (Ilh) képletű diói 20 ml diklór-metánban történő feloldásával nyomnyi mennyiségű p-to!uol-szulfonsawal állítjuk elő egy szeptummal lezárt lombikban. Az elegyet 0 °C hőmérsékletre hűtjük és kevertetés közben 5 perc alatt 500 mg 5,6-dihidro-4- -metoxi-2H-piránt adunk hozzá egy injekciós fecskendővel. 45 perc múlva 10 ml 1 %-os nátrium-bikarbonátoldatot és 10 ml metilén-kloridot adunk a reakcióelegyhez. A szerves réteget leválasztjuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és ledesztilláljuk a diklór-metánt. Ily módon 0,75 g lassan kristályosodó szirupot kapunk, ami minden további tisztítás nélkül felhasználható a redukcióhoz. 4. példa Egy (Ili) képletű laktont diizo-butil-alumínium-hidriddel redukálunk az 1. példában leírt módon. A (Ilid) képletű terméket 10 m! vízmentes dimetil-szulfoxid és 1 ml benzol elegyében oldjuk és szobahőmérsékleten kevertetés közben 6 ml dimetil-szuifoxidban oldott 1,4 g 2 - (2,2,2 - biciklookttl) - 5 - trifenil - foszfóniutr. - pentanoát - -bromidból a szokásos módon (lásd az 1. példát) előállított ilidhez adagoljuk. A szokásos feldolgozás után a reakcióelegyből 0,25 g (IVd) képletű olajos szirupot kapunk. A védőcsoportokat a 3. példában leírt módon eltávolítjuk, és így gyakorlatilag tiszta szirupszerű (Ic) képletű észtert kapunk. H-NMR: Ô = 5,39 (2H, cisz-olefin), 5,71 (2H, transz-olefin); IR: 3440-3458, 3600 és 1105 (hidroxilcsoportok) 1740 cm“1 (az észtercsoport karbonilrészének rezgése). A kiindulási anyagként használt (Ili) képletű származékot 160 ml diklór-mctánban oldott 1,5 g (llj) képletű dióiból állítjuk elő, amelyhez kevertetés közben 0,05 g foszfor-oxikloridot és cseppenként 960 mg izo-propenil-metil-étert adagolunk szobahőmérsékleten. A reakció lefutását papírkromatográfia segítségével követjük, 30 perc múlva a reakcióelegyhez 4 ml telített nátrium-bikarbonát-oldatot adunk, a szerves réteget elválasztjuk és 20-20 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. A diklór-metános oldatot magnézium-szulfáton szárítjuk, az oldószert ledesztilláljuk és a szirupszerű terméket 20 °C hőmérsékleten és 0,1 kPa nyomáson szárítjuk. Ily módon 2,1 g (Ili) képletű termeket kapunk. 5. példa Egy (Ilk) képletű lakton oldatát (645 mg 10 mi toluolban) -60 °C hőmérsékletre hűtjük és 3 ml toluolos diizobutii-alumínium-hidridet (körülbelül 1,5 n oldat) adunk hozzá. A szokásos feldolgozás (lásd 1. példa) után 642 mg (lile) képletű iaktolt kapunk viszkózus olaj formájában. Az. NMR-, tömeg- és IR-spektrumok alapján azonos a megadott szerkezettel. 4 ml dimetil-szuifoxidban oldott (nitrogén alatt) 820 mg trifenil-foszfónium-pentánsav-bromidhoz kevertetés közben 2,1 ml dimetii-szulfoxid-nátriumot (1,75 n oldat) adunk. Az előállított ilidhez 7 ml dimetil-szulfoxid és 1 ml benzol elegyében oldott 261 mg (lile) képletű laktolt adunk. Ezután a reakcióelegyet 4 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük és a szokásos módon feldolgozzuk. 210 mg olajos (IVe) képletű savat kapunk: F-NMR: 107,39 (2F, CFj); H-NMR: = 5,69 (2H, transz-olefin), 5,23 (2H, H—21); IR: 3390-3450 és 3610 (hidroxilcsoport) cm"1; Tömcgspektrum : m/z = 85( 100), 41(17), 43(16), 29( 12), 121(10), 67(9), 86(8), 27(6), 33(5), 84(5). 13,2 ml hígított ecetsavban (2:1) feloldunk 210 mg fent nevezett (IVe) képletű savat és a reakcióelegyet 2 órán keresztül 35-40 °C közötti hőmérsékleten melegítjük. Az ecetsavat és a vizet rotációs vákuumbepárlóban (hőmérséklet mintegy 40 °C, nyomás 20 torr) ledesztilláljuk és a maradékból standardkromatográfiával 87 mg (Id) képletű savat kapunk, melynek szerkezete az NMR-, IR- és tömegspektrumok alapján azonos a megadottal. 432,5 mg (III) képletű laktont feloldunk 30 ml diklór-metánban és 5 mg vízmentes p-toluol-szulfonsavat adunk hozzá és külső jeges vizes hűtés mellett 324 mg metil-izo-propenil-étcrt csepegtetünk hozzá. Szobahőmérsékleten kevertetjük egy órán keresztül, majd 150 mg szilárd nátrium-bikarbonátot adunk hozzá. A reakcióelegyet a 4. példában leírtak szerint feldolgozzuk. Ily módon 645 mg egységes, olajszerű (Ilk) képletű laktont kapunk, melynek szerkezete a spektrumok alapján azonos a megadottal. H-NMR: 8 = 1,05-2,83 (18H, s, 2m, H-22, H-12, H-I0, H-8, H-7), 5,08-5,83 (6H, m, H-21, cisz- és transz-olefin); 19F-NMR: 107,58 (2F, CF2, triple« 3JHF = 13); ÍR: 3360-3450, 3585 és 1100 (hidroxilcsoport), 1710 [az észtercsoport karbonilrészének rezgése) cm“1. 5 10 15 20 25 30 '35 40 45 50 55 60 5
