186728. lajstromszámú szabadalom • Eljárás prosztaglandin-F2alfa-analógok előállítására
186 728 a reakcióelegyet vákuumban pasztává sűrűsítjük, amit háromszor extrahálunk 30-30 m! etanolial. Az egyesített extraktumckat szárazra pároljuk és az olajGs maradékból (480 mg) Kiesel-géilel töltött oszlopon benzoi-metanol-ecetsav eleggyel (arány 32:1:1) kromatografá Iva összesen 360 mg (az elméleti 85 %-a), gyakorlatilag tiszta (la) képletű viszkózus, olajos termek nyerhető. A (Ild) képletű kiindulási anyag előállítása: 4,18 g (Ha) képletű vegyüld 100 ml tetrahidrofurán és 13 ml mctil-aeetát elegyében oldunk és argon alatt —79 °C hőmérsékletre hűtjük. Az elegyhez keverés közben 3,12 g trisz-(2-butíl)-iítium-bórhidrid oldatát adagoljuk olyan sebességgel, hogy a hőmérséklet ne emelkedjen -76 °C fölé. A teljes mennyiségű hidrid hozzáadása után a reakcióelegyet 75 percen keresztül kevertetjük a megadott hőmérsékleten. A felesleges hidridet 25 ml 40 %-os vizes ecetsavval megsemmisítjük. A reakcióelegyet 280 ml diklór-metánnal és 140 ml vízzel elegyítjük. A szerves fázist elválasztjuk és vákuumban szárazra pároljuk, majd háromszor 150-150 ml metanollal felvesszük és szárazra pároljuk. A (He) képletű nyersterméket (3,99 g) 90 ml diklór-metán és 200 ml vízmentes metanol elegyében feloldjuk. Ehhez az oldathoz szobahőmérsékleten és kevertetés közben 2 óra alatt 3,6 g kálium-karbonátot adagolunk részletekben. Az elegyet további 1,5 órán keresztül kevertetjük, majd 27 ml 2 n sósavval, 65 ml vízzel és 92 ml diklór-metánnal elegyítjük. Összerázás után szétválasztjuk a vizes és a szerves fázist. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot 25—25 ml kloroformmal extraháljuk és az oldószer lepárlása után a szirupszerű maradékot a korábbi szerves fázis feldolgozásakor kapott maradékkal egyesítjük, A nyersterméket egy Kiesel-gél rétegen átszűrjük, és ily módon 1,78 g kristályos terméket kapunk, amely a (Ilb) és (11c) képletű diolok epimerjeinek keveréke, és amelynek olvadáspontja 109-113 °C. A keveréket preparatív nagynyomású folyadékkromatográfia segítségével szétválasztjuk (kolonna 50x0,6 cm, töltött: Lichrosorb Si-5, mozgó fázis: 85 % metilén-klorid, 14,9 % maceto-nitril, 0,1 % víz, átfolyási sebesség 120 ml/óra, fotometrikus detektálás 254 mm-néf, felvitel az alkoholos elegy 100 mg-ja). A kevésbé poláros (IIc) képletű epímert etil-acetátból átkristályosítjuk. Olvadáspont: 113-115 °C. Az infravörös spektrum a következő frekvenciájú karakterisztikus kötéseket mutatja: (CHCL3) 3610, 3020, 2950, 1771, 1598, 1583, 1480, 1285, 1037, 975; (KBr) 2935, 1742, 1598, 1488, 1380, 1310, 1250, 1081, Î031, 980, 918. A tömegspektrumban a következő szerkezetet jellemző ionok vannak: n/e338 (molekulaion), 197(30), 193(40), 179(70), 142(100). Az erősebben poláros (Ilb) képletű epimert aceton, éteri és petroléter elegyébői átkristályosítjuk. Olvadáspont: 125-127 °C. Az infravörös spektrum a következő frekvenciájú karakterisztikus kötéseket mutatja: (CHCL3) 3600, 3015, 2935, 1771, 1598, 1583, 1480, 1286, 1037, 975; (KBr) 2920, 1719, 1597, 1576, 1485, 1375, 1251, 1225, 1071, 1030, 980, 909. A tömegspektrumban a következő szerkezetet jellemző ionok vannak: n/e 338 (molekulaion), 197(30), 193(40), 179(707), 142(100). 10 m! vízmentes dikiór-meíánban feloldunk 330 mg erősebben poláros (11b) képletű vegyületet, az oldatot nitrogén atmoszférával védjük. 2 ml diklór-metánban feloldott 374 mg k!ór-metil-(2-metoxi-etil)-étert és 387 mg etil-diizopropil-amint adunk hozzá, majd az elegyet 20-25 °C hőmérsékleten kevertetjük 4 órán keresztül. Ezután a reakcióelegyet 10 ml vízzel hígítjuk, a szerves réteget leválasztjuk, 5 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk és az oldószert vákuumban lepároljuk. 510 ml terméket kapunk, amely kromatográfiásan egységes (Rf - 0,4, Kiesel-gél GFÍ54, 2 % metanol-kloroformban) és szerkezete ’H-NMR és lömegspeklroszkópiai vizsgálatok szerint a (II) általános képletnek felel meg. 2. példa A (Ilf) képletű laktont diizo-butil-alumínium-hidridde! redukáljuk az 1. példában leírt módon. Az így kapott (Ulb) képletű iaktolt feloldjuk 25 ml vízmentes dimetil-szulfoxidban, és az oldatot 15 ml dímetíl-szuífoxidban feloldott, 3,25 g trifenil-foszíónium-pentánsav-bromidból a szokásos módon előállított ilidhez adagoljuk. Az elegyet 3 órán keresztül kevertetjük szobahőmérsékleten, majd a szokásos módon feldolgozzuk (lásd az 1. példát). Magas vákuumban végzett teljes szárítás után 0,76 g olajos (IVb) képletű savat kapunk. 10 ml ecetsavból, vízből és tetrahidro-furánbó! álló elegyben (3:1:1) felveszünk 1,3 g (IVb) képletű vegyületet és 25 °C hőmérsékleten 1 órán keresztül kevertetjiik. Csökkentett nyomáson lepároljuk az oldószert és a terméket Kicscl-géies kromatográfiával tisztítjuk. Ily módon 0,77 g (la) képletű terméket kapunk. A kiindulási anyagként használt (llf) képletű bisz(íerc-buti!-dimeti!-szilil)-származékot úgy állítjuk elő, hogy 1,0 g (Ilb) képletű vegyületet feloldunk 10 ml vízmentes dimetil-formamidban és hozzáadunk 1,06 g terc-butil-dimetil-szilil-kloridoí és 1,0 g imidazolt. A keletkezett elegyet 40 °C hőmérsékleten kevertetjük 15 órán keresztül. 20 ml víz hozzáadása után az elegyet háromszor 20-20 ml n-heptánnal kirázzuk. Az egyesített heptán extraktumokat szárazra pároljuk, A nedvességnyomokat U) ml benzol elpárologtatásával távolítjuk el. Ily módon 1,62 g, a (Ilf) képletű vegyület butíl-dímetíí-szílil-éterszármazékát kapjuk viszkózus olaj formájában. Az IR- spektrumban 1775 cnT’-riél intenzív csúcs látható, amely egy laktoncsoportra utal. Intenzív csúcs jelentkezik 963 cm'’-nél is, amely a transz-kettőskötés síkon kívüli rezgésének felel meg. * A H-NMR-spekírum S = 5,72-nél a transz-keítőskötés, 6 = 7,13 és6.85-né!az aromás gyűrű protonjai és 6 = 0,6-nál a dimetil-terc-butil-sziiil védőcsoport jellemző mctilprotonjai (15H) egyértelmű jeleit adja. példa A (Ilg) képletű laktont diizo-butil-alumínium-hidriddel redukáljuk az 1. példában leírt módon. A kapott (lile) képletű laktolt (2,52 g) 62 ml vízmentes dimetil-szulfoxid és 7,1 ml benzol elegyében feloldjuk és hozzáadjuk 31 ml dimetil-szulfoxid és 11,9 ml dimetil-szulfoxid-nátrium elegyében oldott, az 1. példa szerint 6,5 g metil-5-trifenil-foszfónium-pentanát-bromidbó! előállított ilidhez. A reakcióelegyet 3 órán keresztül kevertet-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
