186710. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dl-6-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1H (vagy 2H)-indazol előállítására
1 186 710 2 A találmány tárgya eljárás az új (I) és (la) kcpletű dl-6-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-lH (vagy 2H)-indazol-származékok előállítására. E vegyületek értékes közbenső termékek dopamin-agonista, így Parkinson-kór kezelésére, valamint a prolaktin-kiválasztás gátlására használható, amino-szubsztituált 4,5,6,7-tetrahidro-lH (vagy 2H)-indazolok előállítására. Az (I) és (la) általános képletű vegyületek tautomerek, azaz oldatban a két alak dinamikus egyensúlyban van jelen, és a komponensek egyensúlyaránya függ a környezeti tényezőktől és az elektronkötés erősségétől. A fenti (I) általános képlet IH-indazol- és az (la) általános képlet 2H-indazol-vegyületet ábrázol. A találmány szerint úgy járunk el, hogy a (II) és (lia) általános képletű vegyületet, ahol Rs 1-3 szénatomos alkilcsoport, savval, előnyösen erős, nagymértékben diszszocrált savval, mint p-toluol-szulfonsavval, trifluor-ecetsavval és hasonlókkal hidrolizálva dl-6-oxo-4,5,6,7- -tetrahidro-1 H-indazolt (1) és e vegyület 2H-tautomerjét (la) kapjuk. A (II) és (Ha) általános képletű vegyületek is újak. Ha egy 3-cnolétcr-6-hidroxi-melilén-2-ciklohcxanont [Wenkert és munkatársai, J. Org. Chem. 27, 2278 (1962)] hidrazin-hidráttal reagáltatunk közömbös oldószerben, mint etanolban, a dl-6-etoxi-4,5-dihidro-lH-indazolt (II) és ennek 2H-tautomerjét kapjuk. A találmányt részleteiben a következő példák ismertetik. 1. példa 4-Acetamido-2~dimetil-amino-metilén-ciklohexanon előállítása 15,5 g 4-acetamido-ciklohexanonhoz [Frascr és Swingle, Can. J. Chem., 48, 2065 (1970)] 80 g dimetil-formamid-dimetii-acetáit, 1,5 ml trietil-amint és 500 ml benzolt adunk. A keverékből a benzolt 1 1/2 órán át desztilláljuk, ezalatt a térfogat az eredetinek mintegy felére csökken. Újra 250 ml benzolt adunk a reakciókeverékhez, közvetlenül a benzol forráspontja alatt körülbelül 2 óra hosszat melegítjük, majd ismét addig desztilláljuk, amíg a térfogat az eredeti térfogatnak mintegy a felére csökken (250 ml). A fenti műveletet még egyszer megismételjük, de ezúttal a térfogatot a kiindulási térfogat 1/3-ára csökkentjük (167 ml). A reakciókeveréket lehűtjük és szűrjük. A kiszűrt anyag a fenti reakcióban képződött 4-acetamido-2-dimetiI-amino-metilén-ciklohexanonból áll; súlya 6,45 g. A szűrletet szárazra pároljuk és a maradékot kloroformban oldva 200 g Florisilen kromatografáljuk, eluensként növekvő mennyiségű metanolt (0-5 %) használva. Tiszta 4-acetamido-2-dimetil-amino-metilén-ciklohexanont kapunk ; olvadáspont 132—133 °C (benzolból^; a kitermelés 5,55 g; összes termelés 12 g. Elemi analízis Számított: C: 62,83, H: 8,63, N: 13.32 % Talált: C: 62,07, H: 8,38, N: 13,12 % 2. példa dl-5-Acetamido-4,5,6,7-tetrahidro-IH-indazol és dl-5-acetamido-4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol előállítása 1,46 g 4-acetamido-2-dimetiI-amino-metilén-ciklohexanont 25 ml metanolban oldunk. Hozzáadunk 0,35 ml hidrazin-hidrátot, és a keveréket szobahőmérsékleten körülbelül 16 óra hosszat keverjük. A reakciókeveréket vákuumban bepároljuk és a maradék kloroformos oldatát 30 g Florisilen kromatografáljuk növekvő mennyiségű metanolt (2—5 %) tartalmazó kloroformmal eluálva. A vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint (TLC) a nem kiindulóanyagból álló nagyobb foltot tartalmazó frakciókat egyesítjük és belőlük az oldószert vákuumban eltávolítjuk. 1,5 g dl-5-acetamido-4,5,6,7-lH-indazoIt és ennek 2H-tautomerjét kapjuk. Az anyagot vízmentes etanolban oldjuk és hozzáadunk 0,5 ml mctánszulfonsavat. A kapott dl-5-acetafnido-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-metánszulfonát és dl-5-acetamido-4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazoI-mctánszu!fonát olvadáspontja körülbelül 190-192 °C; a kitermelés 1,61 g. Elemi analízis Számított: C: 43,62, H: 6,22, N: 15,26, S: 11,65%; Talált: C: 43,83, H: 6,37, N: 15.15, S: 11,39%. 3. példa dI-5-Amiiio-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol és dl-5-amino-4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol előállítása d 1 -5- Acctamido-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-metánszulfonát és dl-5-acelamido-4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-metánszulfonát keverékének 950 mg-ját 50 ml 6 n, vizes sósav-oldatban oldjuk, és az oldatot nitrogénatmoszférában, visszafolyatás közben 1 óra hosszat forraljuk. A reakciókeveréket lehűtjük és illékony komponenseit vákuumban lepároljuk. A maradékot etanolban oldjuk, az etanolos oldatot bepároljuk és lehűtjük. A kikristályosodott dl-5-amino-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-dihidrokloridot és dl-5-amino-4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-dihidrokloridot szűréssel izoláljuk; olvadáspont 260-270 °C; kitermelés 380 mg. Elemi analízis Számított: C: 40,20,' H: 6,24, N: 20,00, Cl: 33,75 % ; Talált : C : 40,2';, 11:5,99, N: 20,12, Cl: 33,63 %. f, 10 15 20 75 30 35 10 45 50 55 60 2
