186686. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 11béta-klór-delta15-szteroidok és ilyeneket tartalmazó gyógyszerkész előállítására
1 186 686 2 1. példa -à) 11 ß-Klorl 7a-etmil-3,3-f2' ,2'-di)nctil-thmetiléiid ioxi )-18-met il-5,15-ősz tradién-17 ß-o l 90 ml 15 %-os hexános butil-litiumnak 200 ml,abszolút tetrahidrofurármal készült oldatát jeges vízzel lehűtjük és az oldatba 30 percen át acetilént vezetünk. Ezután az oldathoz 2,6 g 1 l£-k!ói-3,3-(2',2'-dimeti]-trimetiién-dioxi)-i8-metil-5,15-ösztradién-17-ont adunk 30 ml tetrahidrofuránban oldva és az elegyet argongáz alatt keverjük. 30 perc múlva a reakcióelegyhez telített ammónium-klorid-oidatoí adunk, majd azt etil-acetáttal hígítjuk és vízzel mossuk. A nyers terméket szilikagélen, hexán — etil-acetát (0% — 50%) eleggyel kromatografáljuk és így 1,4 g 1 lj3-klór-17a-etinii-3,3-(2',2'-dimetil-trimetiién-dioxi)-18-metii-5,15-ösztradién- 17/3-olt kapunk, olajos anyag formájában. b) 11 ß-Klor-17a-etinil-l 7 ß-hidroxi 18-meiil-4,15-ösztradién-3-on 1,4 g 1 lß-klor-noi-etinil-S^-^'^’-dinietil-trimetilöndioxi)-18-metil-5,15-ösztradién-17j?-olt 20 ml acetonban 0,5 ml félig tömény sósavval keverünk, szobahőmérsékleten. 45 perc elteltével az elegyet nátrium-hidrogén karbonát-oldattal semlegesítjük, majd azt vákuumban bepároljuk, a maradékot etil-acetátban oldjuk, vízzel mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk. A nyers terméket aceton-hexán-elegyből átkristályosítjuk és így 700 mg 1 lfMdór-17üi-etinil-l 7 ß-hidroxi- 18-metil-4,l 5-ösztradién-3-ont kapunk, melynek olvadáspontja 202,0 °C. 2. példa a) 11 ß-Klor-17a-klóretinil-3,3-(2',2'-dimetil-trimetiléndioxi)-18-metil-5,15-ösztradien-17ß-ol 12 ml abszolút éterben levő 1,6 ml 1,2-diklór etilénhez 0 °C hőmérsékleten és argongáz alatt hozzácsepegtetünk 12 ml 5 %-os éteres metil-litium-oldatot. Ehhez 20 perc múlva hozzáadunk 650 mg 1 l/3-klőr-3,3-(2,,2 - dimetil-trimetilén-dioxi)-18-metil-5,15 -ösztradién-17-ont 15 ml éter és 5 ml abszolút íetrahidrofurán elegyében oldva és az egészet szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyhez 15 perc múlva óvatosan telített ammónium-klorid-oldatot adunk, majd az éterrel hígítjuk, vízzel mossuk és szárítjuk. A nyers terméket szilikagélen, hexán-acetcm (0% — 20%) eleggyel kromatografáljuk. Ily módon 520 mg 115-klór-17a-klóretinil-3,3-(2,,2,-dimetil trimetilén-dioxi)-18-metil-5,15-ösztradién-17/l-olt kapunk, habos anyag formájában. b) 11 ß-Klor-17a-klóretinil-.l 7ß-hidroxi-18-metil-4,15-ösztradién-3-on 15 ml acetonban levő 400 mg 1 l|3-klór-17a-klóretinil 3,3-(2’,2'-dimetil-trimetilén-dioxi)-18-metil-5,15-ösztradicn-17j3-olt 1,5 órán át 0,5 ml felig tömény sósa'-vai keverünk, szobahőmérsékleten. Az elegyet ezután nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesítjük, majd vákuumban — a lehetséges legnagyobb mértékben - bepároljuk. A maradékot etil-acetátban oldjuk, az oldatot vízzel mossuk és szárítjuk. A nyers terméket szilikagélen, 4 hexán-aceton (0%-2Q%) eleggyel kromatografáljuk. Ily niódon 230 mg 110-klór-17Oí-klóretinil-17ß-liidnoxi- 18-mcti!-4,15-ösztradicn-3-ont kapunk. Op.; 120 °C (bomlás közben). 5 3. példa a) 11 ß Klór-3,3-{2 2 '-dimetü-irimetiíén -d ioxi}- 18-meiil^ 17a-( 1 -propiniV-5,15-ösztradién-l 7ß-ol 20 ml 15 %-os hexános buíil-litium-oldatoí 60 ml abszolút tetrahidrofuránnal hígítunk, az oldatot jeges vízzel hűijük és 30 percen át metil-acetilént vezetünk bele. Ezután 1,1 g 1 l/3-klór-3,3-(2,í2,-dimetlI-tr5rnetilénü dioxi)-18-meül-5,15-ösztradién-17-on 10 ml teírahidrofuránnal készült oldatát adjuk az elegyhez és argongáz alatt szobahőmérsékleten keverjük. Egy óra múlva telített ammónium-klorid-oldatot adunk hozzá, majd etilacetáttal hígítjuk, vízzel mossuk és szárítjuk. A nyers terméket hexán-aceton (0 % - 15%-) eleggyel kromatografáljuk. Ily módon 850 mg ll/5-klór-3,3-(2',2,-dimeti]trimetilén-dioxi)-l 8-medl-17o-(î -propin;l)-5,15-ösztradién-17/3-clí kapunk, olajos anyag formájában. ^ b) 11 ß-Klor-17 ß-hidroxi-18-metil-l 7a-( 1-propinil)-4,15-ösztradién-3-on 5 ml acetonban levő 760 mg 1 lí?-klór-3,3-<j2,,2''dimetil- trímeíilén -dioxi)-18-metil-17 a-( 1 -propinil)-5,15- 30 ösztradién-17|3-oihoz szobahőmérsékleten 0,1 mi félig tömény sósavat adunk. 30 perc niútva az elegyet nátriumhidrogén-karbonáí-oidattal semlegesítjük, majd azt vákuumban — a lehetséges legnagyobb mértékben - bepároljuk. A maradékot etil-acetátban oldjuk, az oldatot 35 vízzel mossuk és szárítjuk. A nyers terméket hexánaceton (0%—15%) eleggyel kromatografáljuk és így 480 g 1 10-klór-l?£-hidroxi-18-metií-17a-(l-propinil)-4,15-ösztradién-3-ont kapunk, amelynek olvadáspontja 107 °C (bomlás közben). 40 4. példa 17ß-Acetoxi-ll ß-klor-1 7a-etinil-18-metil-4,15-ősztradién-3-on 45 10 mi piridinbe-n levő 700 mg llj3-klőr-17o:-etinil- 17j3-hidroxi-18-meti!-4,15-ösztradién-3-onhoz szobahőmérsékleten 100 mg 4-dimetílamino-piridint adunk, majd gg az elegyet 6 ml ecetsavanhidriddel reagáltatjuk. 4 óra u múlva az elegyet' ecetsavat tartalmazó jeges vízre öntjük. A kivált terméket leszívatjuk, etil-acetátban oldjuk és az oldatot vízzel mossuk. A nyers terméket szilikagélen, hexán-aceton (0% — Î 0 %) eleggyel kromatografáljuk. Ily módon 510 mg 17(?-acetoxi-íl|3-k!ór-17a-etinjl-18- metil-4,í5-ösztradién-3-ont kapunk, habos anyag formájában. [ajD = -60°. 17 ß-Butiriloxi-11 ß-klor-17 a-etinil-18-metil 4, í 5- ösztradién-3-on 300 mg 1 l/3-klór-i7a-etinil-Í7í3-hidroxi-18-metil-4,15- 65 ösztradién-3-ont 5 ml piridinben szobahőmérsékleten
