186686. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 11béta-klór-delta15-szteroidok és ilyeneket tartalmazó gyógyszerkész előállítására
1 18b im 2 A találmány új i l(3-k;ói-Als-szteroidok előállítási eljárására, továbbá az említett vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítási eljárására vonatkozik. Az I általános képletben R! jelentése hidrogénatom vagy 1—7 szénatomos alkanoilcsoport, és R2 etiniicsoportot, klóretinilcsoportct vagy propinilcsoportot képvisel. Az í általános képletű vegyületekben levő R1 csoportot a szteroidok kémiájában észterezésre szokásosan alkalmazott savakból lehet levezetni, az 1—7 szénatomos alkánkarbonsavakbói. Az ilyen savakra példaképpen az alábbiakat említjük: hangyasav, ecetsav, propionsav, vajsav, izovajsav, vaieriánsav, izovaleriánsav, kapronsav, önantsav, trimctilecetsav, dietil-ecetsav, terc-butil-ecetsav. Az I általános képletű új 1 lj8-klór-A15-szteroido kát lényegében véve úgy állítjuk elő, hogy valamely II általános képletű 17-oxo-szteroidba egy R2 csoportot viszünk be. Az R2 helyettesítő bevitelét fémorganikus etinil-, klóretinü- vagy propinilvegyülettel reagáltatva valósítjuk meg. Ezek a fémorganikus vegyületek például alkálifémacetilidek lehetnek, ilyen vegyület például a kálium- és a litium-acetiííd, a kálium- és a litium-klór-acetilid, illetve a kálium-! és a litium-metil-acetilid. Ezeket a fémorganikus vegyületeket in situ is képezhetjük és ilyen formában reagáltathatjuk a II általános képletű 17-ketonokkaI. így példának okáért eljárhatunk oly módon, hogy az alkalmas oldószerben oldott 17-ketont acetilénnel és egy alkálifémmel, különcsen káliummal, nátriummal vagy lítiummal reagáltatjuk valamilyen négy vagy öt szénatomot tartalmazó alkohol vagy ammónia jelenlétében, illetve 17-keton például butillitiumból és acetilénből in situ előállított vegyülettel reagáltatjuk. A litium-klór-acetilidet 1,2-diklór-etilénből és egy alkálifém-alkil éteres oldatából, különösen átérés ütium-metil-oldatból kiindulva lehet előállítani. Fémorganikus etinüvegyületként alkalmasak még az etinil-magnézium-halogenidek vagy az etinil-cink-halogenidek, különösen az etinil-magnézium-broniid vagy az etinil-magnézium-jodid. Oldószerként különösen díalkii-éteieket, tetrahidro furánt, dioxánt, benzolt, toluoit és hasonlókat alkalmazhatunk. A reakciót —78 °C-tól +50 °C-ig terjedő hőmér sékleti határok között valósítjuk meg. A 17-hidroxiIcsoportot ezután adott esetben észterezzük, ezt olyan módszerrel végezzük, amit a szteroidok kémiájában tercier hidroxilcsoportok észterczésére rend szerint alkalmazni szoktak. Alkalmas észterezési módszerként például azt az eljárást említjük meg, melynek során a szteroidot egy savanliidriddel reagáltatjuk valamilyen bázisos katalizátor, mint például nátrium-hidrcgén-karbonát, kálium-hidrogén-karbonát, kálium-karbonát, nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, piridin, lutidir, kollidin, trietil-amin vagy 4-dimetilamino-piridin jelenlétében. Az egyik előnyös megvalósítási módszer érte mében az észterezést piridin és 4-dimetilamino-psridin jelenlétében folytatjuk !e. A 3-oxo-csoport védőcsoportjának hidrolitikus lehasítását az esetleges észterezési lépés előtt vagy ez után is el lehet végezni. A lehasítást szakemberek előtt jól ismert módszerekkel végezzük. A hasítási reakcióhoz ásványi savak, mint például perklórsav, kénsav vagy sósav, illeri'e szerves savak, mint például oxálsav jöhetnek tekintetbe. 2 A hasítást előnyösen alkoholos oldatban, vagy valamilyen más poláris oldószerben, mint például acetonban végezzük és körülbelül 2-9 °C és 100 C közötti hőmérsékleten dolgozunk. A II általános képletű vegyületben levő X oxo-védőcsoport a B-gyűrűben előforduló kettős kötéssel olyan elrendeződést képez, amely a vegyület savas hidrolízise esetén egy 4,5-helyzetben telítetlen 3-oxo-szteroidot eredményez. Egy előnyös megvalósítási mód szerint a 3-oxo-csoportot ketálképzéssel védjük meg. A ketálcsoportot a szabad oxocsopoitok megvédésére szokásosan használt alkoholokkal vagy tioalkoholokkal alakíthatjuk ki, ilyen aikohol vagy tioalkohol például az etilénglikoi, a 2,2-dimetil-l,3-propándioi és az 1,2-etánditiol. A 3-oxocsoportot azonban enoléter, enolészter vagy enamin kialakításával részlegesen is meg lehet védeni. Ismert tény, hogy a 1 IjS-klór-sztsroidok értéke biológiai tulajdonságokkal rendelkeznek. A 7209299 számú holland közzétételi iratban például Ilí3-klór-17a-etmil!8-metil-A4-ösztréneket ismertetnek, ezek a vegyületek erős gesztagén hatást mutatnak. Azt találtuk, hogy az Î általános képletű új 1 l/l-kiór- A15-szteroidok legalább háromszor erősebb gesztagén hatással rendelkeznek, mint a 7209299 számú holland közzétételi iratból ismertté vált 1 lß-klor-szteroidok. A gesztagén hatást orális beadással infantilis nőstény nyulakon határoztuk meg, a szokásos Gauberg-teszttel. A pozitív hatás eléréséhez szükséges minimális menynyiséget az 1,5 McPhail-érték fejezi ki. A következő táblázatban ezen teszt eredményeit foglaljuk össze: Táblázat Vegyület Dózis (mg) McPhail-érték A) 1 lí>-Klór-17oi-etínil-0,1 3,1 17/3-hidroxi-18-metil-0,03 2,9 4,í5-ösztradién-3-on 0,01 2,3 0,003 1,4 B) 1 í,ő-K!őr-Í7a-etinil-0,03 2,5 17 ß-hidroxi-i 8-rnetil-0,01 1,4 4-ösztrén-3 -on 0003 u A táblázatból kitűnik, hogy a gesztagén hatás küszöbértéke (McPhaíl 1,5) a találmány szerinti A vegyület alkalmazása esetén körülbelül 0,003 mg, míg az ismert B vegyületné! ez az érték körülbelül 0,01 mg. Gesztagén hatásuk alapján az 1 általános képletű vegyületeket például fogamzásgátló készítményekben, továbbá kombinált készítményekben, így például egy ösztrogén hatású hormonnal, mint például etinilösztradiolial együtt, mint gesztagénkomponensí alkalmazhatjuk, vagy pedig ezen vegyületeket egyedüli hatóanyagként is adagolhatjuk. A szőbanforgó vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményeket nőgyógyászati zavarok kezelésére szolgáló készítményekben is alkalmazni lehet. Az új vegyületeket a galenusi gyógyszerkészítésnél szokásosan használt hozzátétanyagokkal, hordozóanyagokkal és ízjavítő anyagokkal, önmagukban véve ismert módszerek segítségével, a szokásos gyógyszeralakokká lehet feldolgozni. Orális alkalmazásra különösen a tabletták, a drazsék, a kapszulákba töltött készítmények, 5 10 T5 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
