186675. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-amino-benzoesav-származékok előállítására
1 ÍS-S 675 2 A talált értékeket a következő táblázat mutatja: Vizsgált vegyület Dózis (mg/kg) Százalékos csökkenés a kontrollcsoporthoz képest, kétszeri kezelés után Szérum-összkoleszterin Szérum-0-lipoproteinek A+ 100-54-54 B 100-39-43 C 100-32-32 D 100-31-29 E+ 100-29-30 +A szérumlevétel a vizsgálandó vegyidet utolsó beadása után 5 órával történt, míg a többi érték esetében 24 órával. 2. Akut toxicitás Az akut toxicitást 10 egérből álló csoporton vizsgáltuk (5 nőstény és 5 hím egér; megfigyelés időtartama: 14 nap). Állatonként 2000 mg/kg dózisnak metíl-celiulóz szuszpenzióban garatszondával való beadása után az eredményeket kiértékeltük: Vizsgált vegyület perorális toxicitás A > 2000 mg/kg (elhullás nem volt) Farniakológiai tulajdonságaik alapján a találmány szerint előállított vegyületek alkalmasak a hyperlipaemia kezelésére, különösen a HA, IIB és IV típusúakéra és az érrendszernek az ezáltal kiváltott atherosclerotikus elváltozásainak kezelésére, és ezek a vegyületek adott esetben más hatóanyagokkal való kombinációkban gyógyászati célokra a szokásos gyógyszerészeti kiszerelésekben, így drazsékban, tablettákban, kapszulákban, kúpokban, szuszpenziókban vagy oldatokban alkalmazhatóak. Az egyszeri dózis 5-200 mg, előnyösen 5-50 mg és a napi dózis 10-500 mg, előnyösen 15-150 mg. A következő példák a találmányt részletesen magyarázzák: A kiindulási termékek előállítása: A példa 2-(Dekahidro-izokinolin-2-il)-5-nitro-benzoesav 500 ml etanolban 19 g (0,136 mól) dekahidro-izokinolint, 27,3 g (0,136 mól) 2-klór-5-nitro-benzoesavat és 38,6 g kálium-karbonátot keverés közben, 18 óra hosszat visszafolyató hűtővel felszerelt lombikban forralunk. Az etanol ledesztillálása után a lepárlási maradékot 800 ml vízben oldjuk és 2 N sósav adagolásával a pH értékét 4-re állítjuk, mire a termék kikristályosodik. 38 g cím szerinti vegyületet kapunk (kitermelés: 92%). Olvadáspontja: 132—134 °C (izopropanol). Elemi összetétele (%): Számított: C 63,14 H6,62 N 9,20 Talált: 63,02 6,48 9,38 4 B példa 2 ■( 1,4-Dioxa-8-aza-spiro [4,5 ]dekán-8-il)-5-nitrobenzoesav 20,1 g (0,1 mól) 2-klór-5-nitro-benzoesavat 200 ml etanolban 42,9 g (0,3 mól) l,4-dioxa-8-aza-spiro[4,5]dekánnal visszafolyató hűtővel felszerelt lombikban 8 óra hosszat forralunk. Az oldószer ledesztillálása után a lepárlási maradékot vízben felvesszük és a pH értékét 2 N sósavval 5,2-re állítjuk, mire a termék kiválik. Kioroformos extrakció, nátrium-szulfáttal való szárítás és az oldószer ledesztillálása után a termék kikristályosodik. 12 g cím szerinti vegyületet kapunk (kitermelés: 39%). Olvadáspontja: 155 °C (etanol) Elemi összetétele (%): Számított: C 54,54 H 5,23 N 9,09 Talált: 54,20 5,13 8,97 Az A és B példa szerinti eljáráshoz hasonló módon állíthatjuk elő a következő vegyieteket: 2-(2-Meti!-piperidino)-5-nitro-benzoesav Kitermelés: 99 %, olvadáspontja: 164 °C. 2-(3-Metü-piperidino)-5-nitro-benzoesav Kitermelés: 85%, olvadáspontja: 161 °C. 2-(4-Metü-piperidino)-5-nitro-benzoesav Kitermelés: 85 %, olvadáspontja: 155 °C. 2-(3 -Etil-6 -metil-piperidino)-5 -nitro-benzoesav Kitermelés: 76%, olvadáspontja: <20°C. 2-(3,5-Dimetíl-píperidino)-5-nitro-benzoesav Kitermelés: 65 %, olvadáspontja: 112 °C. 2 -(4-Metoxi piperidino)-5 -nitro-benzoesav Kitermelés: 68%, olvadáspontja: 140 °C. 5-Nitro-2-(4-fenil-piperidino)-benzoesav Kitermelés: 88 %, olvadáspontja: 196 °C. 2-(4-Etoxi-karbonil-piperidino)-5 -nitro-benzoesav Kitermelés: 82 %, olvadáspontja: 160 °C. 5-Nitro-2-tiomorfoIino-benzoesav Kitermelés: 80%, olvadáspontja: 235 ‘’C. 5-Nitro-2-( 1,2,4,5-tetrahidro-3-benzazepino)-benzoesav Kitermelés: 68 %, olvadáspontja: 222 °C. 5 -Nitro-2-( 1,2,3,4-te trahidro-izokir,olino)-benzoesav Kitermelés: 70%, olvadáspontja: 195 °C. 5-Nitro-2-(4-fenil-piperazino)-benzoesav Kitermelés: 88%, olvadáspontja: 196 °C. 5-Nitro-2-(4-pÍridil-(2)-piperazino)-benzoesav Kitermelés: 66%, olvadáspontja: 192 °C. 2-(transz-315-Dimetil-piperidino)-5-nitro-benzoesav Kitermelés: 63%, olvadáspontja: 132 °C. 2-(3,3,5,5-Te trametil-piperidino)-5-nitro-benzoesav Kitermelés: 98%, olvadáspontja: 138 °C. 2-(3,5-Dimetil-morfolino)-5-nitro-benzoesav Kitermelés: 75%, olvadáspontja: 164 °C. 2-(3,5 -Dimetil-tiomorfolino)-5-nitro-benzoesav Kitermelés: 70%, olvadáspontja: 118 °C. 2-(3-Aza-biciklo [3.2.2 J nonán-3-il)-5-nitro-benzoesav Kitermelés: 72%, olvadáspontja: 221 °C. 5-Nitro-2-nonametilén-imino-benzoesav Kitermelés: 80%, olvadáspontja: 127 °C. 5-Nitro-2-dek ametilén-imino-benzoesav Kitermelés: 92%, olvadáspontja: 128 °C. 5-Nitro-2-undekametilén-imino-benzoesav Kitermelés: 91%, olvadáspontja: 120 °C. 5-Nitro-2-dodekametiIén-imino-benzoesav Kitermelés: 95 %, olvadáspontja: 115 °C. 2-(N-Metil-N-fenil-amino)-5-nitro-benzoesav Kitermelés: 10%, olvadáspontja: 115 °C. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
