186675. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-amino-benzoesav-származékok előállítására
1 186 675 2 b) Olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Rj hidrox.il-. cianoesoportot, fluor-, klór-vagy brómatomot jelent; (la) általános képletű vegyületet — amely képletben R2) R3 és W jelentése az előzőekben megadott — vala mely nitrittel reagáltatunk és végül az így kapott diazóniumsót adott esetben megfelelő réz(l)-só jelenlétében melegítjük. A reakciót célszerűen olyan módon hajtjuk végre, hogy az (ía) általános képletű vegyületet megfelelő oldószerben, például víz/sósav, metanol/sósav vagy dioxán/sósav-ban valamely nitrittel, például nátriumnitrittel vagy a salétromossav valamely észterével alacsony hőmérsékleten, például - 10 °C és 5 °C közötti hőmérsékleten diazóniumsóvá alakítjuk át. Az így kapott megfelelő diazóniumsót végűi, például mint fluoroborátot, mint hidroszuifátoí kénsavban, mint hidrokloridot réz jelenlétében vagy valamely megfelelő réz(I)-só, így réz(I)-k!orid/sósav, réz(I)-bromid/hidrogénbroniid vagy pH=7-néi trinátrium-réz(I)-tetracianid jelenlétében, például 15—90 °C közötti hőmérsékletre való melegítéssel a megfelelő vegyületté átalakítjuk. c) Olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Rí adott esetben rendcsoporttal szubsztituált 1—3 szénatomos aikoxicsoportot vagy 4—6 szénatomos aikoxicsoportot jelent: (lb) általános képletű hidroxi-vegyületet — amely képletben R2, R3 és W jelentése az előzőekben megadott - (III) általános képletű vegyülettel alkilezünk — amely képletben Rj adott esetben fenilcsoporttal szubsztituált 1—3 szénatomos alkilcsoportot vagy 4-6 szénatomos alkilcsoportot jelent és Z nukleofil kilépő csoportot jelent vagy az Is, csoport szomszédos hidrogénatomjával együtt diazocsoportot jelent —, és ha szükséges, végül hidrolizáljuk. Kilépő csoportként szerepelhetnek például a klór-, bróm- vagy jódatom vagy szulfonil-oxi-csoport, így a metánszulfonil-oxi-, p-toluolszuifonil-oxi- vagy metoxiszulfonil-oxi-csoport. A reakciót célszerűen oldószerben, így éterben, tetrahidrofuránban, etanolban, acetonban, dimetil-formarnidban vagy dimetil-szuifoxidban, adott esetben valamely bázis, így nátrium-karbonát, kálium-karbonát, báriumhidroxid, nátrium-etilát vagy kálium-terc.-butilát jelenlétében valamely alkilezó'szerrel, így diazo-metánnal, diazo-etánnal, metil-jodiddal, etil-jodiddal, izopropilbromiddal, butil-bromiddal, dimetil-szulfáttal vagy p-toluolszu!fonsav-metilészterrel, 0 és 100 °C közötti, előnyösen azonban 15 és 70 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Ha a reakcióban szereplő (Ib) általános képletű vegyületben W karboxicsoportot jelent, úgy ez a diazoalkánnal való alkilezésnél vagy erős bázis jelenlétében végzett alkilezésnél egyidejűleg észtereződik. Az így kapott észtert végül kívánt esetben hidrolízissel, sav vagy bázis jelenlétében a megfelelő karbonsavvá átalakítjuk. Ha a találmány szerinti eljárással olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, amelynek képletében W ciano- vagy amíno-karbonil-csoportot jelent, úgy ezt egy végső hidrolízissel olyan megfelelő (I) általános képletű vegyületté alakíthatjuk át, amelynek képletében W karboxilcsoportot jelent. Az utólagos hidrolízist előnyösen vízzel elegyedő oldószerben, így metanolban, etanolban, dioxánban, víz/etanol vagy víz/tetrahidrofurán elegyben sav jelenlétében, így sósav vagy kénsav vagy bázis, így nátriumvágy Válium-hidroxid jelenlétében magasabb hőmérsékleten, például a reakcióelegy forráspontján hajtjuk végre. A kapott 2-amino-benzoesav-származékokat továbbá szerve tlen vagy szerves savakkal képzett sóikká, továbbá bázisokkal képzett sóikká is — ha W karboxilcsoportot jelent — átalakíthatjuk. Savként szerepelhetnek például a sósav, hic’rogén-bromid, kénsav, foszforsav, tejsav, citromsav, borkősav, borostyánkősav, maleinsav vagy fumársav; bázisokként a nátrium-hidroxid vagy káliumhidrcxid. A kiindulási vegyietekként használt (II) és (III) általános képletű vegyületek előállítása a szakirodalomban ismert, illetve ezek a vegyületek ismert módon előállítható ik. így például valamely (II) általános képletű vegyületet a megfelelő 2-klór- vagy 2-bróm-nitro-benzoesav származéknak a megfelelő aminnal való reakciójával állíthatunk elő. Mint azt már az előzőekben említettük, az új (1) általános képletű vegyületek a vércukorszintet csökkentő hatású vegyületek (lásd 0.023.569 számú európai szabadalmi bejelentés) előállításánál értékes közti termékeket képviselnek és/vagy értékes farmakológiai tulajdonságúak, különösen lipidcsökkentő hatásúak. Például az alábbi vegyületek biológiai tulajdonságait a következő módon vizsgáltuk: A = 5-kIór-2-(i ,4-dioxa-8-aza-spiro[4,6]dekán-8-il)benzoesav, B = 2-(dekahidro-3-benzazepino)-5-klór-benzoesav, C = 2-(dekahidro-3-benzazepino)-5-bróm-benzoesav, D — 5-klór-2-(4-metoxi-piperidino)-benzoesav és E — 5-metoxi-2-oktametilén-imino-benzoesav 1. Lipidcsökkentő hatás irodalom: P. E. Schurr és társai: Atherosclerosis Drug Discovery (1976), kiadó: C. E. Day; Plenum, New York, 215. oldal. Átlagosan 100 g testsúlyú, fiatal, hím patkányokat négy napos diétával (amely 10% kókuszzsírból, 1,5% koleszterinből, 0,5% kólsavból, 0,2% kolinkloridbó! és 15% szacharózból állt) hyperlipaemiássá tettünk. A diéta megtartása mellett két egymást követő napon a vizsgálandó vegyületeket az állatoknak metil-celluióz szuszpenzióban garatszondával adtuk be. Végül az állatok egy éjszakán át táplálékfelvétel nélkül voltak és 5, illetve 24 érával az utolsó vizsgált vegyület beadása után szérumnyerés céljából az állatokból vért vettünk. A szérumban az összkoleszterint (Boehringer Mannheim tesztkombináció 187.313) és a triglicerideket (Boehringer Mannheim tesztkombináció 126.039) enzimatikus úton határoztuk meg, A 0-lipoproteineket kai* cíumíonnal és heparínnaí való kícsapás után egy automatikus analizátorban nefelometriásan határoztuk meg. Kontrollcsoporthoz képest számítottuk ki a százalékos csökkenést. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
