186675. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-amino-benzoesav-származékok előállítására
1 186 675 2 A 2.655.144 száimí német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságra hozatali iratban olyan szubsztituált nikotinsavamid származékokat írtak le, amelyek értékes kiindulási vegyületeket képviselnek. Azt találtuk, hogy az új (1) általános képletű 2-aminobenzoesavszármazékok és ezek szervetlen vagy szerves savakkal képzett sói, valamint bázissal, abban az esetben, ha W karboxiesoportot jelent, a 0.023.569 számú európai szabadalmi bejelentésben leírt karbonsavszármazékok előállításánál értékes közti termékeket képviselnek, és ezenkívül az új vegyülctek értékes famarkológiai tulajdonságokat, nevezetesen az anyagcserére gyakorolt hatást, de különösen lipidcsökkentő hatást is mutatnak. A találmány tárgya tehát az új (1) általános képletű 2-amino-benzoesavszármazékok és ezek szervetlen vagy szerves savakkal és, ha W karboxiesoportot jelent, úgy bázisokkal is képzett sóinak előállítása, valamint az új vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítása. Az (1) általános képletben Rj fluor-, klór- vagy brómatomot, amino-, ciano- vagy hidroxiesoportot, adott esetben fenilcsoportíal szubsztituált 1-3 szénatomos aikoxicsoportot vagy 4-6 szénatomcs aikoxicsoportot jelent, R2 és R3 a nitrogénatommal együtt jelenthet N-alkilfenii-amino- vagy N-alkil-benzil-aminocsoportot, amelyikben az alkilesoport i-3 szénatomos; 6-12 szénatomos gyűrűs alkilén-iminocsoportot; 1—4 szénatomos alkilcsoporttal, 1—3 szénatomos alkoxicsoporttal, összesen 2—4 szénatomos alkoxi-karbonilcsoporttal vagy fenilcsoporttal szubsztituált piperidinocsoportot; kettő, három vagy négy 1-3 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált piperidinocsoportot; adott esetben egy vagy két 1-3 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált morfolino- vagy tiomorfolinocsoportot; 1—3 szénatomos alkilcsoporttal, összesen 2-4 szénatomos alkoxi-karbonilcsoporttal, fenil-, halogén-fenil-, piridil-, benzil- vagy furoilcsoportla! a 4-es helyzetben szubsztituált piperazincsoportot; telített vagy részben telítetlen 8—10 szénatomos aza-biciklo-alkilcsoportot; összesen 6-8 szénatomos l,4-dioxa-8-aza-spiro-alkáncsoportot; pirrolidíno- vagy tetrahidro-piridinocsoportot jelent és W karboxil-, amino-karbonil-, ciano- vagy összesen 2—4 szénatomos karbalkoxicsoportot jelent. R] jelenthet például fluor-, klór- vagy brómatomot, amino-, ciano-, hidroxi-, metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butoxi-, izobutoxi-, tere. butoxi-, pentoxi-, hexoxi-, benziloxi-, 1-fenil-etoxi-, 2-fenil-etoxi-, 1-fenil-propoxi- vagy 3-fenil-propoxicsoportot, és R2 és R3 a nitrogénatommal együtt jelenthet N-metilfenil-amino-, N-etil-fenil-amino-, N-metil-benzil-amino-, N-propil-benzil-amino-, pirrolidino-, hexametilén-imino-, heptametilén-imino-, oktametilén-imino-, nonametilén-imino-, dekametilén-imino-, undekametilén-imino-, dodekametilén-imino-, metil-piperidino-, etil-piperidino-, propil-piperidino-, izopropilpiperidino-, butil-piperidino-, izobutil-piperidino-, tere. butil-piperidino-, metoxi-piperidino-, etoxipiperidino-, propoxi-piperidino-, izopropoxi-piperidino-, metoxi-karbonil-piperidino-, etoxi-karbonilpiperidino-, propoxi-karbonil-piperidino-, izopropoxi-karbonil-piperidino-, dimetil-piperidino-, trimetilpiperidino-, tetrametil-piperidino-, dietil-piperidino-, dipropil-piperidino-, tetraetil-piperidino-, metil-ctilpiperidino-.etil-propil-piperidino-, morfolino-, metilmorfolino-, etil-morfolino-, propil-morfolino-, dimetil-morfolino-, dietil-morfolino-, tiomorfolino-, metil-tiomorfolino-, propil-tiornorfolino-, dimetiltiomorfolino-, N-metil-piperazino-, N-etil-piperazino-, N-propil-piperazino-, N-metoxi-karbonil-piperazino-, N-etoxi-karbonil-piperazino-, N-izopropoxikarbonil piperazino-, N-fenil-piperazino-, N-f.uorfenil-piperazino-, N-klór-fenil-piperazino-, N-brómfenil-piperazino-, N-piridil-piperazino-, N-benzilpiperazino-, N-furoil-piperazino-, oktahidro-izoindol-2-iî-, tetrahidro-izokinolin-2-il-, oktahidro-izokinolin-2-il-, dekahid:o-izokinolin-2-il-, tetrahidro-3- benzazepin-3-il-, dekahidro-3-benzazepin-3-il-, 3-azabiciklo-nonán-3-il-, 1,4-dioxa-8-aza-spiro [4,5 ] dekán- 8-il-, l,4-dioxa-8-aza-spiro[4,6]undekán-8-il- vagy tetrahidro-piridinocsoportot. Előnyösek azok az (1) általános képletű vegyülctek és ezek sói, amelyeknek képletében Rí klór- vagy brómatomot, hidroxi-, amino-, cianovagy benziloxicsoportot vagy 1-6 sz.énatomos aikoxicsoportot jelent, R2 és R3 a közöttük lévő nitrogénatommal együtt 6-12 szénatomos, gyűrűs alkilén-iminocsoportot; 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, fenil-, metoxivagy karbetoxicsoporttal a 4-es helyzetben szubsztituált piperidinocsoportot; 3-as és 5-ös helyzetben metil- vagy etilcsoporttal szubsztituált piperidinocsoportot; a 3-as és 5-ös helyzetben összesen négy metilcsopcrttal szubsztituált piperidinocsoportot; a 4-es helyzetben metil-, benzil-, fenil-, klór-fenil-, piridil-(2)-, karbetoxi- vagy furoi!-(2)-csoporttal szubsztituált piperazinocsoportot; adott esetben egy vagy két metilcsoporttal szubsztituált morfolino- vagy tiomorfoiinocsoportot; pirrolidino-; tetrabidro-piridino-; N-metil-fenil-amino-; N-metíl-benzilamino-, l,4-dioxa-8-aza-spiro[4,5]dekán-8-il-, 1,4- dioxa-8-aza-spiro [4,6]undekán-8-il-, 3-az.a-biciklononán-3-il-, tetrahidro-benzazepin-3-il-, dekahidrobenzazepin-3-il-, tetrahidro-izokinolin-2-il-, oktahidro-izokinolin-2-il-, dekahidro-izokinolin-2-íí- vagy oktaJridro-izoindol-2-il-csoportot jelent és W karboxil-, amino-karbonil- vagy cianocsoportot jelent. Az új vegyületeket a találmány szerinti következő eljárásokkal kaphatjuk meg: a) Olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R! anúnocsoportot jelent: (11) általános képletű nitrovegyületet redukálunk, amely képletben R2, R3 és W jelentése az előzőekben megadott. A redukciót célszerűen oldószerben így metanol/etanol, víz, víz/etanol, dioxán, metanol/dioxán, etílacetát, dimetil-formamid vagy dioxán/dimetil-formamid elegyben katalitikusán gerjesztett hidrogénnel, például hidrogéngázzal hidrogénező katalizátor, így palládium/szén, platina vagy Raney-nikkel jelenlétében, 1—10 bar hidrogénnyomás mellett; vagy naszcens hidrogénnel, például cink/ecetsav, ón/sósav vagy vas/sósav rendszerrel vagy valamely fémsóval- például ón(lí)-klorid/sósav vagy vas(II)-szulfát/kénsav — 0-50 r'C közötti hőmérsékleten, előnyösen azonban szobahőmérsékleten hajtjuk végre. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
