186656. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új benzhidril-piperazin-származékok és savaddiciós sóik és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 186 656 2 4. példa 1. példa a-Etil-a-(2-metoxi-feml) - 4 - [3-(4-benzhidril-piperazin-l-il)-propoxi]-benzilalkohol 1,26 g magnéziumforgácsból és 9,3 g 2-bróm-anizolból 29 ml vízmentes tetrahidrofuránban előállított Grignard-reagenshez keverés és visszafolyató hűtő alatti enyhe forralás közben 11,1 g 4-[3-(4-benzhidril-piperazin-l-il)-propoxi]-propiofenon 40 ml vízmentes tetrahidrofurános oldatát csöpögtetjük hozzá, majd a reakcióelegyet további 60 percig enyhén forraljuk. Lehűtés után 10 %-os vizes ammónium-klorid-oldattal elbontjuk. A tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot éterrel extraháljuk. Az éteres fázisokat egyesítjük, vízzel semlegesre mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk. Az étert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot n-heptán-etanol elegyből kristályosítjuk. így 9,1 g címben szereplő vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 99—101 °C. Elemzési eredmények C36 H42 N2O3 összegképletre számítva: számított: C 78,51%; H7,69%; N5,09%; talált: C 78,63%; H7,80%; N4,93%. A bázis vízmentes etanolos oldatához két ekvivalens maleinsav etanolos oldatát adjuk hozzá, majd vízmentes éterrel felhígítjuk. A bisz-hidrogénmaleát kristályokat leszűrjük és megszárítjuk. Olvadáspont: 143—145 °C. 2. példa 5,2 ga-etil-a-(4-hidroxi-fenil)-2-metoxi-benzilalkoholt, 6,6 g 3j[4-benzhidril-piperazin-l-il)-propil-kloridot,4,2 g vízmentes kálium-karbonátot és 0,25 ml 40 %-os vizes tetrabutil-ammónium-hidroxid-oldatot 52 ml metil-izobutil-ketonban, keverés közben 5 órán át forralunk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékhoz vizet adunk és benzollal extraháljuk. A benzolos fázisokat egyesítjük, 5 %-os vizes kálium-hidroxid-oldattal kirázzuk, majd vízzel semlegesre mossuk. Vízmentes kalcium-karbonáton való szárítás után a benzolt vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot hexán-etanol elegyből kristályosítjuk. így 8,9 g terméket kapunk, amelynek fizikai állandói megegyeznek az 1. példában megadottakkal. 3. példa 6,7 g a-etil-a-[4-(3-klór-propoxi)-fenil]-2-metoxi-benzil-alkoholt, 4,2 g vízmentes kálium-karbonátot, 5,0 g 1-benzhidril-piperazint és 0,17 g kálium-jodidot 70 ml acetonban keverés közben 12 órán át forralunk. Lehűtés után a reakcióelegyet leszűrjük, a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot éterben feloldjuk. Az éteres oldatot vízzel semlegesre mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, vákuumban bepároljuk. A maradékot n-hexán-etanol elegyből kristályosítjuk. így 6,9 g terméket kapunk, amelynek fizikai állandói megegyeznek az 1. példában megadottakkal. A bázis vízmentes etanolos oldatához két ekvivalens citromsav etanolos oldatát adjuk hozzá, majd az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot vízmentes éterből kristályosítjuk. A bisz-dihidrogén-citrát olvadáspontja: 53 °C. 100 ml 0,4 mólos, tetrahidrofuránnal készített 4-[3- -(4-benzhidril-piperazin-l-il) -propoxi] -fenil-magnézium-bromid-oldathoz 20 °C-on 6,5 g 2-metoxi-propiofenon 30 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát csepegtetjük hozzá, majd a reakcióelegyet 2 órán át forraljuk. Lehűtés után a reakcióelegyet telített vizes ammónium-klorid-oldatra öntjük, és a szerves fázist elválasztjuk. A vizes fázist benzollal extraháljuk. Az oldószeres fázisokat egyesítjük és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk majd vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot n-hexánnal eldörzsöljük, a szilárd terméket leszűrjük, és n-heptán-etanol elegyből átkristályosítjuk, így 9,3 g terméket kapunk, amelynek fizikai állandói megegyeznek az 1. példában megadottakkal. A bázisból az 1. példával analóg módon bisz-hidrogénfumarátot választunk le. Olvadáspont: 161-163 °C. 5. példa A találmány szerinti új vegyületekből például az alábbi összetételű gyógyszerkészítményeket állíthatjuk elő. Tabletták 1 tabletta összetétele: hatóanyag 100,0 mg lak tóz 184,0 mg burgonyakeményítő 80,0 mg poii-vinil-pirrolidon . 8,0 mg talkum 12,0 mg magnézium-sztearát 2,0 mg aerosil (kolloid Si02) 2,0 mg u! traamilo-pektin 12,0 mg A fenti anyagokból nedves granulálás és préselés útján 400 mg-os tablettát állítunk elő. Hatóanyag: a-etil-a-(2-metoxi-fenil)-4-[3-(4-benzhidril-piperazin-1 -il)-propoxi] -benzilalkohol Drazsék A fenti módon készült tablettákat ismert módon, cukorból és talkumból álló réteggel vonjuk be. A drazsékat méhviasz és carnouba viasz keverékével polírozzuk. Drazsésúly: 500,0 mg. Kúpok 1 kúp összetétele: hatóanyag 100,0 mg laktóz 200,0 mg kúp alapanyag (pl. Witepsol H) 1700,0 mg Az alapanyagot megolvasztjuk és 35 °C-ra hűtjük. A hatóanyagot a laktózzal alaposan összekeverjük, majd a keveréket homogenizátor segítségével az alapanyagban homogenizáljuk. A kapott tömeget lehűtött formákba öntjük, a kúp súlya: 2000 mg. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
