186655. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új piperidin-származékok, valamint savaddiciós és kvaterner sóik és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 186 6 55 2 7. példa 2 - Etil - 1 - «3 - <4 - [1 - (2 - metoxi - fenil) - 1 - hidroxi-propil]-fenoxi)-propil»-piperidin 125 ml 0,8 mólos éteres etil-lítium oldathoz argon atmoszférában -15°C-on 15,3 g 2-metoxi-4'-[3-(2-etilpiperid-l-il)-propoxi]-benzofenon 50 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük hozzá keverés közben. A reakcióelegyet további 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd hűtés közben telített vizes ammóniumklorid-oldattal elbontjuk. A vizes fázist éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázist telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk és vízmentes kálium-karbonáton megszárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot frakcionáljuk. így 7,6 g terméket kapunk, amelynek fizikai állandói megegyeznek az 1. példában megadottakkal. 8. példa 1 - «3 - <4 - [1 - (2 - Metoxi - fenil) - 1 - hidroxi - propil]-fenoxi>-propii»-piperidin 7,7 g a-etil-«-(2-metoxi-fenil )-4-hidroxi-benzilalkoh olt és 6,6 g N-(3-klór-propil)-piperidint 70 ml etil-acetátban 14 g vízmentes kálium-karbonát és 0,5 g tetrabutilammónium-hidrogénszulfát jelenlétében 8 órán át forralunk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Ezután a reákcióelegyből az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékhoz vizet adunk és éterrel extraháljuk. Az éteres fázisokat egyesítjük, vízzel, 5 %-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal, majd ismét vízzel mossuk semleges kémhatás eléréséig. A szerves fázist vízmentes kálium-karbonáton megszárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot etil - acetátból kristályosítjuk. így 9,5 g, címben szereplő vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 110-1H°C. Elemzési eredmények C^l^NOa összegképletre számítva: számított: C 75,16%, H 8,67 %, N3,65%; talált: C 74,97%, H 8,66 %, N3,78%. 9, példa A találmány szerinti új vegyietekből például az alábbi összetételű gyógyászati készítményeket állíthatjuk elő. Tabletták 1 tabletta összetétele : hatóanyag 100,0 mg laktóz 184,0 mg burgonyakeményítő 80,0 mg poli-vinil-pirrolidon 8,0 mg talkum 12,0 mg ningnézium-szfc-aiál 2,0 mg aerosil (kolloid Si02) 2,0 mg ultraamilo-pektin 12,0 mg A fenti anyagokból nedves granulálás és préselés útján 400 mg-os tablettát állítunk elő. Hatóanyag: l-«3-<4-[l-(3-trifluor-metil-fenil)-l-hidroxipropil]-fenoxi)-propil»-piperidin. 5 Drazsék A fenti módon készült tablettákat ismert módon, ^ cukorból és talkumból álló réteggel vonjuk be. A drazsékat méhviasz és carnouba viasz keverékével polírozzuk. Drazsésúly: 500,0 mg. 15 Kúpok 1 kúp összetétele: hatóanyag 100,0 mg laktóz 200,0 mg kúp alapanyag (például Witepsol H) 1700,0 mg Az alapanyagot megolvasztjuk és 35°C-ra hűtjük. A hatóanyagot a laktózza! alaposan összekeverjük, majd a keveréket homogenizátor segítségével az alapanyagban 25 homogenizáljuk. A kapott tömeget lehűtött formákba öntjük. 1 kúp súlya : 2000 mg Hatóanyag: l-«3-<4-[l-(3trifluor-metil-fenil)-l-hidroxipropil]-fenoxi)-propil»-piperidin 3C Kapszulák 1 kapszula összetétele: hatóanyag 50,0 mg laktóz 100,0 mg talkum 2,0 mg burgonyakeményítő 30,0 mg 40 cellulóz (mikrokristályos) 8,0 mg A hatóanyagot a segédanyagokkal alaposan összekeverjük, a keveréket 0,32 mm fonalközű szitán átszitáljuk és 4-es méretű kemény zselatin kapszulákba töltjük. Hatóanyag : 4 -metil-1 -« 3 -(4 -[ 1 -(2-metoxi-fenil)-1 -hidroxi- 45 propil]-fenoxi)-propil»-piperidin Szuszpenzió 50 100 ml szuszpenzió összetétele: hatóanyag 1.00 g nátríum-hidroxid 0,26 g citromsav 0,30 g 55 nipagin (4-hidroxi-benzoesav-metil-észter nátrium-só) 0,10 g karbopol 940 (poliakrilsav) 0,30 g etanol (96 %-os) 1,00 g gQ málnaaroma 0,60 g szorbit (70 %-os vizes oldat) 71,00 g desztillált vízzel feltöltve 100,00 ml-re A nipagin és citromsav 20 ml desztillált vízzel készült 65 oldatához kis részletekben, intenzív keverés közben a 6
