186655. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új piperidin-származékok, valamint savaddiciós és kvaterner sóik és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 186 655 2 formamidot; ketonokat, így acetont, me til-etil-ketont, rnetil-izobutil-ketont; alkoholokat, így etanolt, propánok stb. alkalmazhatunk. A (IX) általános képletű vegyületekből a fenolátokat önmagukban ismert módszerekkel állíthatjuk elő, például alkálifém-alkok ólát ok kai, -amidokkal, -hidridekkel, -hidroxidokkal, -karbonátokkal vagy kvaterner ammónium-vegyületekkel. Savmegkötőszerként előnyösen szervetlen vagy tercier szerves bázisokat, például nátrium-hidroxidot, káliumhidroxidot, kálium-karbonátot, trietil-amint, piridint stb. alkalmazhatunk. A reakciót adott esetben katalizátor jelenlétében végezzük. Katalizátorként például alkálifém-halogenidet, előnyösen alkálifém-jodidot használhatunk. A reakcióhőmérséklet tág határok között változhat, előnyösen 20 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten végezzük a reagáltatást. Az (I) általános képletű vegyületeket adott esetben savaddíciós sóvá vagy kvaterner ammónium-sóvá alakíthatjuk önmagában ismert módszerek szerint. Savaddíciós sók előállítására szervetlen vagy szerves savakat alkalmazhatunk, például hidrogén-halogenideket, így sósavat, hi drogén -bromi dot stb., kénsavat, foszforsavakat, hangyasavat, ecetsavat, propionsavat, oxálsavat, glíkolsavat, maleinsavat, fumársavat, borostyánkősavat, borkősavat, aszkorbinsavat, citromsavat, almasavat, szalicilsavat, tejsavat, bénzoesavat, fahéjsavat, aszparaginsavat, glutaminsavat, N-acetil-aszparaginsavat, N-acetil-glutaminsavat; alkil-szulfonsavakat, például metán-szulfonsavat; aril-szulfonsavakat, például p-toluol-szulfonsavat stb. A sóképzést például úgy végezhetjük, hogy az (l) általános képletű vegyület közömbös oldószerrel készített oldatához, például etanolos oldatához hozzáadjuk a megfelelő savat, és a sót előnyösen valamely vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel, például dietil-éterrel kicsapjuk. A. kvaterner sóképzéshez előnyösen rövidszénláncú alkil-, alkenil- vagy benzil-halogenidet, vagy alkil-szulfátokat alkalmazhatunk. A reakciót szerves oldószerben, célszerűen acetonban, acetonitrilben, etanolban vagy ezek elegyeiben végezhetjük szobahőmérséklet és az oldószerek forráspontja közötti hőmérsékleten. A képződött kvaterner sót például szűréssel izoláljuk, és szükség esetén kristályosítással tisztítjuk. A kiindulási anyagok ismertek vagy az irodalomból ismert eljárásokkal analóg módon állíthatók elő. A (II), (Vl)és(VII) általános képletű ketonokat például Friedel- Crafts ketonszintézissel szintetizálhatjuk [G. A. Oláh: Friedel-Crafts and related reactions, III/l. kötet, Ed.; Interscience Publishers (1964.), 1-63. oldal]. A (III) és (Vili) általános képletű vegyületeket például úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő aril-halogenidből ismert módon Grignard-reagenst készítünk [M. S. Kharash és munkatársai: Grignard reactions of nonmetallic substances, Ed., Prentice-Hall. Inc. (1954.) 5—90. oldal], az alkálifémorganikus vegyületeket például A Houben-Weyl: Methoden der Organischen Chemie, XIII/1. kötet, 134-159.; 389-405. oldal (1970.) módszere szerint állíthatjuk elő. A (IV) és (IX) általános képletű vegyületeket például a megfelelő propiofenonokból szintetizálhatjuk a megfelelő Grignard-reagensekkel történő reakcióval az irodalomban ismert eljárások szerint (lásd például M. S. Kharash és munkatársai: Grignard reactions of nonmetallic substances, Ed., Prentice-Hall Inc. (1954.) 138— 143. oldal]. A találmány szerinti vegyületek értékes farmakológiái tulajdonsága, hogy gátolják a máj mikroszomális nonooxigenáz enzimrendszerét, ezért a klinikumban például olyan exogén xenobiotikus anyagok mérgező hatásának kivédésére vagy enyhítésére használhatók, amelyek a májban alakulnak át mérgező aktív metabolittá [D. M. Jerina és munkatársai: Science, 185., 573. (1974.)] májnekrózist,vérdiszkráziát,karcinózist okozva. Gyógyszerkombinációkban a hatóanyag hatástartamának növelése érhető el a találmány szerinti vegyületek alkalmazásával. A vegyületek enzimgátló hatásosságát hexobarbital oxidáz aktivitás változásának in vivo mérésével határozt ik meg 50-60 g-os nőstény Hann-Wistar patkányokon, amelyek a vizsgálandó anyagokat egy alkalommal kapták szájon át 40 mg/kg-os adagban. A kezelés után 1, illetve 24 órával az állatokat 60 mg/kg hexobarbitálrátrium intravénás adagjával narkotizáltuk és mértük a teljes ébredésig eltelt időt [Noordhoek, J.: Eur. J. Fharmacol., 3., 242. (1968.)] meghatározva a csoportok átlagát, a standard hibát és az alvásidőt a kontroll százalékában. ősszehasonlítóanyágként az ilyen farmakológiái aktivitásban leghatékonyabbnak tartott Proadifent (2-dietil-amino-etil)-a,a-difenil-valerát alkalmaztuk 100 mg/kg-os adagban. A központi idegrendszeri kölcsönhatást az ébredés pillanatában mért plazma hexobarbitál-koncentráció meghatározásával zártuk ki [A. Jori és munkatársai: Biochem. Pharmacol., 19., 2687. (1970.)], amely nem tért el a kezeletlen kontroll értékektől. Az eredményeket az 1. táblázatban adjuk meg. Az alkalmazott rövidítések: x = átlag érték, S. E. = az átlag érték stan dard hibája, n = állatszám. A kontroll csoportot placebóval kezeltük. A ~ 1 - «3 - <4 - [1 - (3 - trifluor - metil - fenil) - 1 - hidroxi-propil]-fenoxi)-propil»-piperidin B = 4 - metil - 1 - «3 - <4 - [1 - (2 - metoxi - fenil) - 1- hidroxi-propil]-fenoxi)-propil»-piperidin 1. táblázat Vegyület Dózis (mg/kg) Flexobarbitál alvásidő a kontroll %-ában 1 óra 24 óra n Kontroll — 100 ±8,9 100 ±10,8 10 A 40,0 129 ±6,2 162 ± 3,8 10 E 40,0 144 ±3,9 159 ± 8,5 10 Froadifen 100,0 241 +9,6 44 ± 5,7 10 Kontroll érték (x = S. E.) = 41,3 ±3,67 perc (1) 48,12 ±5,19 perc (2) A hexobarbitál narkózis meghosszabbodása és a 24 óra múlva is fennálló hatás arra mutat, hogy az (I) általínos képletű vegyületek tartósan gátolják á xenobiotikus anyagok biotranszformációját a májban. Hatásuk minőségileg is jobb, mint az összehasonlításra használt Proadifené, ugyanis a kezdeti gátló hatást a találmány 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
