186655. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új piperidin-származékok, valamint savaddiciós és kvaterner sóik és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 186 655 2 szerinti vegyületekkel történt kezelés után nem követi a mikroszomális enzimrendszer aktivitásának fokozódása, indukciója mint a Proadifén adagolást követően. A vegyületek központi idegrendszeri hatását egereken és patkányokon a következő módszerekkel vizsgáltuk: elektroshock (Swinyard, E. A., Brown, W. C., Goodman, L. S.: J. Pharmacol. Exp. Ther., 106., 319., 1952.); metrazol görcs (Everett, G. M., Richards, R. K.: J. Pharmacol. Exp. Ther., 81., 402., 1944.); tioszemikarbazid görcs (Da Vanzo, J. P., Greig, M. E., Cormin, M. A.: Amer. J. Physiol., 201., 833., 1961.); sztrichnin görcs (Kerley, T. L., Richards, A. G., Begley, R. W., Abreu, B. B., Wesver, L. C.: J. Pharmacol. Exp. Ther., 132., 360., 1961.); nikotin görcs (Stone, C. A., Mecklenburg, K. L., Turnhans, M. L.: Arch. Int. rtiarmacodyn., 117., 419., 1958.); forgórúd (Kinnard, W. J., Carr, C. J.: J. Pharmacol. Exp. Ther., 121., 354., 1957.); fizosztigmin letalitás védés (Nose, T. és Kojima, M.: Europl. J. Pharmacol., 10., 83., 1970.); yohimbin potencírozó hatás (Quinton, R. M.: Brit. J. Pharmacol., 21., 51., 1963.); fájdalomcsillapító hatás (Bianchi, C., Franceschini, J.: Brit. J. Pharm. Chemother., 9., 280., 1954.). Az (I) általános képletű vegyületek a fenti módszerekkel vizsgálva központi idegrendszeri hatásokat nem mutatnak, szemben a Proadifénnel, amely antikonvulzív mellékhatású [H. Ippen: Index Pharmacorum (1970.), 40S3.1]. Az (I) általános képletű vegyületek akut íoxicitását 160—180 g-os vegvesivarú H-Wistar patkányokon vizsgáltuk. A vegvületeket egyszeri 500 mg/kg-os dózisban orálisan adagoltuk. Az állatokat 14 napig figyeltük meg. Az eredményeket a 2. táblázatban adjuk meg. 2. táblázat Vegyületek Elhullott állatok (500 mg/kg p. o.) (%) Proadifén 90 A 0 B 0 A táblázatból látható, hogy a találmány szerinti vegyületek toxicitása lényegesen alacsonyabb, így terápiás indexük kedvezőbb, mint a Proadifené. A találmány szerinti vegyületeket gyógyászati készítményekké alakíthatjuk. A gyógyászati készítményeket orálisan, rektálisan ésjvagy parenterálisan adagolhatjuk. Orális adagoláshoz a készítményt tabletta, drazsé vagy kapszula formájában állíthatjuk elő; Orális készítmények előállításához töltőanyagként például tejcukor vagy keményítő használható. Kötő- vagy granulálóanyagként például zselatint, karboxi-metü-cellulóz-nátriumot, metilcellulózt, poli-vinil-pirrolidont vagy keményítőcsirizt alkalmazhatunk. Szétesést elősegítő anyagként elsősorban burgonyakeményítőt vagy mikrokristályos cellulózt adagolunk, de használhatunk ultraamilopektint vagy formaldehid-kazeint stb. is. Antiadhézív és csúsztatóanyagként talkumot, koiloidális kovasavat, sztearint, kalcium- és magnézium-sztearátot stb. alkalmazhatunk. A tablettákat például nedves granulálással, majd azt követő préseléssel állíthatjuk elő. Az összekevert ható- és töltőanyagokat, valamint adott esetben a szétesést elősegítő adalék egy részét a kötőanyagok vizes, alkoholos vagy vizes-alkoholos oldatával megfelelő berendezésben granuláljuk, majd a granulátumot megszárítjuk. Ezután a szárított granulátumhoz keverjük az egyéb szétesést elősegítő, csúsztató és antiadhézív segédanyagokat, majd a keveréket tablettává préseljük. Adott esetben az adagolás megkönnyítésére a tablettát osztórovátkával látjuk el. A tablettákat a hatóanyag és alkalmas segédanyagok keverékéből közvetlenül préseléssel is előállíthatjuk. A tablettákat kívánt esetben a gyógyszerkészítésnél általánosan használt védő-, ízesítő-, illetve színezőanyagok, például cukor, cellulóz-származékok (metilvagy etil-cellulóz, karboximetil-cellulóz-nátrium stb.), poli-vinil-pirrolidon, kalcium-foszfát, kalcium-karbonát, élelmiszerszínezékek, élelmiszerfestéklakkok, aromaanyagok, vasoxid-pigmentek stb. felhasználásával drazsíozhatjuk. Kapszulák előállítása esetén a ható- és segédanyagok keverékét kapszulába töltjük. Rektálís adagoláshoz a készítményt kúp formájában állítjuk elő. A kúp a hatóanyagon kívül vivőanyagnasszát, úgynevezett adeps pro suppositorit tartalmaz. Vivőanyagként növényi zsiradékot, például keményített icvényi olajokat, 12—18 szénatomos zsírsavak trigliceridjeit, előnyösen Witepsol néven védjegyezett vivőmyagokat használhatunk. A hatóanyagot a megolvasztott vivőanyag-masszában homogénen eloszlatjuk, és öntési eljárással kúpokat készítünk. Parenterális adagoláshoz a készítményt injekció formájában állítjuk elő. Injekciós oldat előállításakor a hatóanyagokat adott esetben oldásközvetítők, például uoli-oxi-etilén-szorbitán-monolaurát, -monooleát vagy monosztearát (Tween 20, Tween 60, Tween 80) jelenlétében desztillált vízben, és/vagy különböző szerves oldószerekben, például glikol-éterekben oldjuk. Az injekciós oldat ezenkívül különböző segédanyagokat, éspedig konzerválószereket, például benzilalkoholt, p-oxihenzoesav-metil- vagy -propilésztert, benzalkóniumlűoridot vagy fenil-merkuri-borátot stb., továbbá antioxidánsokat, így aszkorbin.savat, tokoferolt, nátriumpiroszulfátot és adott esetben fémnyomok megkötésére komplexképző anyagot, például etilén-diamin-tetraacetátot, továbbá pH-beállító és pufferanyagokat, valamint fdott esetben helyi érzéstelenítőt, például lidokaint tartalmazhat. A találmány szerinti gyógyászati készítményt tartalmazó injekciós oldatot az ampullába töltés előtt szűrjük, majd töltés után sterilizáljuk. A napi adag a beteg állapotától függően 1,0-200,0 mg/kg, előnyösen 2;0-40,0 mg/kg hatóanyag 1 :het, előnyösen kisebb részadagokban. A találmányt az alábbi kiviteli példákkal szemléltetjük. 1. példa 2 - Etil - 1 - «3 - (4 - [1 - (2 - metoxi - fenil) - 1 - hidroxi-propil]-fenoxi)-propil))-piperidin 80 ml 2,5 mólos éteres etil-magnézium-bromidcldathoz keverés közben, 0 °C és 5 °C közötti hőmérsékleten 19,1 g 2-metoxi-4,-[3-(2-etil-piperid-l-il)-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
