186655. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új piperidin-származékok, valamint savaddiciós és kvaterner sóik és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 186 655 2 •A találmány tárgya eljárás az (1) általános képletű új piperidin-származékok, sóik és az azokat hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. Az (1) általános képletben Rí halogénatomot, trihalogén-metil-, 1—4 szénatomos alkil- vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoportot és R2 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent. A találmány szerinti vegyületekhez hasonló szerkezetű vegyületek előállítását ismertetik az alábbi irodalmi helyeken: C. A., 22., 4101 ; 40., 4712s ; 35., 17812;42., P 1015 b; 47., 9548 e; 50., 12390 c; 50., 2509 i; 55., 17915 e; 55., 15413 b; 75., P 103682 b; 76., P 1 19921 k; 82., 16477 g; 90., 86082 g; 92., 52927 b, nem tesznek azonban említést arról, hogy az előállított vegyületek gyógyászati hatással rendelkeznek. A találmány szerinti (I) általános képletű új vegyületeket az alábbi eljárások szerint állíthatjuk elő: a) egy (II) általános képletű propiofenont — a képletben Rj jelentése a fenti — egy (111) általános képletű szerves fém-vegyülettel - a képletben Rt jelentése a fenti és M jelentése alkálifém-, előnyösen lítium-, nátrium-, káliumatom vagy — MgX csoport, ahol X jelentése halogénatom — reagáltatunk, vagy b) egy (IV) általános képletű vegyületet — ahol Rí jelentése a fenti és X jelentése halogénatom — egy (V) általános képletű aminnal — a képletben R2 jelentése a fenti — reagáltatunk, előnyösen savmegkötőszer jelenlétében, vagy c) valamely (VI) általános képletű benzofenont — a képletben P.j és R2 jelentése a fenti — etil-csoportot tartalmazó szerves fém-vegyülettel, különösen etilmagnézium-halogeniddel vagy etil-lítiummal reagáltatunk, vagy d) valamely (VII) általános képletű propiofenont — a képletben Rj jelentése a fenti — egy (VIII) általános képletű Grignard-vegyülettel — a képletben R2 jelentése a fenti és X jelentése halogénatom - reagáltatunk, vagy e) egy (IX) általános képletű vegyületet - a képletben R, jelentése a fenti - előnyösen alkálifém- vagy kvaterner ammónium-fenolátja alakjában egy (X) általános képletű aminnal — a képletben R2 jelentése a fenti és X jelentése halogénatom, alkil-szulfoniloxi- vagy arilszulfoniloxi-csoport — vagy annak sójával reagáltatunk, előnyösen savmegkötőszer jelenlétében, és kívánt esetben az a—e) eljárások bármelyike szerint előállított terméket savaddíciós- vagy kvaterner ammónium-sóvá alakítjuk, vagy ha a terméket savaddíciós sója alakjában kapjuk, kívánt esetben a megfelelő bázissá alakítjuk és/vagy a szabad bázis savaddíciós vagy kvaterner ammónium-sóját képezzük. A találmány szerinti a) eljárás egy előnyös foganaíosítási módja szerint a (II) általános képletű propiofenont vízmentes, közömbös szerves oldószerben reagáltatjuk a (III) általános képletű szerves fém-vegyülettel, előnyösen a megfelelően szubsztituáit feml-magnéziumkloriddal vagy -bromíddal, vagy a megfelelően szubsztituáit fenil-lítiummal. A reakció lefolytatására protont le nem adó szerves oldószert, például alifás étereket, így dietil-étert, di-(n-butii)-étert, dietilén-glikol-dimetil-étert, aliciklusos étereket, így tetrahidrofuránt, dioxánt, alifás vagy aromás szénhidrogéneket, így ligroint, benzolt, toluolt, xilolt vagy dimetilszulfoxidot, hexametilfoszforamidot vagy a felsorolt oldószerek elegyét alkalmazhatjuk. A szerves fém-vegyületeí legalább ekvimoláris mennyiségben használjuk. A reakciót előnyösen közömbös gázatrnoszférában, például nitrogén- vagy argonatmoszférában valósítjuk meg. A reakcióhőmérsékr) let -60 °C és az oldószer forráspontja között változhat, előnyösen — 30 °C és 100 °C között hajtjuk végre a reakciót. A reakció lejátszódása után a reakcióelegyet elbontjuk, előnyösen ammómum-klorid vizes oldatát alkalmazzuk, és a képződött (1) általános képletű vegyületet elkülönítjük. A terméket ismert módon, például desztillációval vagy kristályosítással tisztíthatjuk. A b) eljárás szerint a (IV) általános képletű vegyületet, amelyben X jelentése előnyösen klór- vagy brómatom, (V) általános képletű szekunder anrinokkal reagálót- tatjuk. A reakciót előnyösen szerves oldószerben, valamely — a reakcióban felszabaduló sav megkötésére alkalmas — bázis jelenlétében hajtjuk végre. Oldószerként például szénhidrogéneket, így ligroint, benzolt, toluolt, halogénezett szénhidrogéneket, így kloroformot, étere- 2p; két, így dioxánt, alkoholokat, így etanolt, észtereket, így etil-acetátot, savamidokaí, így dimetil-formamidot, ketonokat, így acetont, metil-izobutil-ketont vagy a felsorolt oldószerek elegyét alkalmazhatjuk. Savmegkötőszerként előnyösen szervetlen vagy tercier szerves bázisokat, vagy az (V) általános képletű amin fölöslegét alkalmazhatjuk. Ha a hidrcgén-halogenidet megkötő szerként az (V) általános képletű amin fölöslegét vagy tercier szerves bázist használunk, ezek egyszersmind oldószerül is szolgálhatnak. A reakciót 20 °C és az oldószerek forrásor. pontja közötti hőmérsékleten végezhetjük. A reakció lejátszódása után a terméket izoláljuk. A reakcióelegy feldolgozása történhet például oly módon, hogy a reakcióelegyet vízre öntjük, majd a terméket oldószeres extrakcióval különítjük el A szerves fázist vízzel halo- 35 génmentesre mossuk, szárítjuk, bepároljuk. A nyersterméket például desztilladóval vagy kristályosítással tisztíthatjuk. A c) eljárás szerint a (VI) általános képletű benzofenont előnyösen etil-magnézium-bromid vagy etil- 40 magnézium-jodid vagy etil-lítium legalább egy mólekvivalens mennyiségével hozzuk reakcióba. A reakciót közömbös, vízmentes szenes oldószeres közegben végezzük, az a) eljáráshoz hasonló módon. A d)eljárás szerint a (Vili) általános képletű Grignard- 45 vegyületeket, előnyösen azokat, amelyekben X jelentése brómatom, vízmentes, közömbös, szerves oldószeres közegben reagáltatjuk az a) eljáráshoz hasonló módon, legalább ekvimoláris mennyiségű (VII) általános képletű propiofenonnal. 50 Az e) eljárás egy előnyös foganatosítási módja szerint úgy járunk el, hogy a (IX) általános képletű vegyületet, előnyösen alkálifém- vagy kvaterner ammónium-fenolátja formájában kondenzáljuk a (X) általános képletű tercier aminnal. Tercier aminként például a (X) általános 55 képletű N-propil-piperidino-mezilátot, -tozilátot, -bromidot, célszerűen -kloridot alkalmazhatjuk, szabad bázis vagy adott esetben valamely sója, például hidrogénhalogenidje formájában. A reakciót előnyösen közömbös oldószerben, savmegkötőszer jelenlétében hajtjuk 00 végre vízmentes közegben vagy adott esetben víz és szerves oldószer jelenlétében. Szerves oldószerként például észtereket, így etil-acetátot; étereket, így dioxánt, tetrahidrofuránt, dietil-étert; szénhidrogéneket, így ligroint, benzolt, toluolt, xilolt; halogénezett szénhidrogéneket, 65 így kloroformot, klór-benzolt; savamidokat, így dimetil-2
