186654. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, piridin-származékok, valamint savaddiciós és kvaterner sóik, és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1. példa 1 186 654 2 2 - Metil - 6 - <4 - [1 - (2 - trifluor - metil - fenil) -1- hidroxi-propil]-fenoxi-metil)-piridin 200 ml 0,5 mólos, éteres 2-trifluor-metil-fenil-lítiumoldathoz argon atmoszférában keverés közben —20°C-on 12,7 g 4-[(6-metil-pirid-2-il)-metoxi]-propiofenon 290 ml vízmentes éterrel készült oldatát csepegtetjük hozzá, és a reakcióelegyet további 3 órán át keverjük. Ezután telített, vizes ammónium-klorid-oldattal elbontjuk. A vizes fázist éterrel extraháljuk, az éteres fázist vízzel semlegesre mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A nyersterméket hexánetilacetát elegyből kristályosítjuk. így 8,2 g, címben szereplő vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 128-129°C. Elemzési eredmények: C23H22 F3N02 összegképletre számítva: számított: C 68,81 %, H 5,52 %, F 14,20 %, N 3,49 %; talált: C 68,66 %, H 5,61 %, F 14,32 %, N 3,76 %. 2. példa 2 - Metil - 6 - <4 - [ 1 - (4 - fluor - fenil) -1 - hidroxipropil]-fenoxi-metil>-piridin 2,2 g magnéziumforgácsból és 25 g 4-[(6-metil-pirid- 2-il)-metoxi]-bróm-benzolból 120 ml vízmentes tetrahidrofuránban készített Grignard-reagenshez 0 °C-on 9,1 g 4-fluor-propiofenon 45 ml tetrahidrofurános oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet ezután 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd hűtés közben, telített vizes ammónium-klorid-oldattal elbontjuk. A vizes fázist tetrahidrofuránnal extraháljuk. A tetrahidrofurános fázist telített nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A nyersterméket etil-acetát és n-hexán elegyéből kristályosítjuk. így 15,2 g címben szereplő vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 103-104 °C. Elemzési eredmények: C12H22FN02 összegképletre számítva : számított: C 75,19 %, H 6,31 %, F 5,40 %, N 3,99 %; talált: C 75,00 %, H 6,33 %, F 5,58 %, N 4,20 %. 3. példa 2 - Metil - 6 - <4 - [1 - (4 - klór - fenil) - 1 - hidroxipropil]-fenoxi-metil>-piridin 13,1 g a-etil-a-(4-klór-fenil)-4-hidroxi-benzil-alkoholt, 14 g vízmentes kálium-karbonátot, 0,85 g tetrabutilammónium-hidrogén-szulfátot és 7,8 g 2-metil-6-klórmetil-piridint 140 ml etil-acetátban 18 órán át forralunk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékhoz vizet adunk, és éterrel extraháljuk. Az éteres fázist 5 %-os vizes kálium-hidroxid-oldattal, majd vízzel semlegesre mossuk, vízmentes magnéziumszulfáton megszárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot hexán-etil-acetát elegyből kristályosítjuk, így 13,6 g, címben szereplő vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 100—101 °C. Elemzési eredmények: C2,iH22ClN02 összegképletre ./ámítva: számított: C 71,83 %, H 6,03 %, Cl 9,64 %, N 3,81 %; talált: C 71,75 %, H 6,25 %, Cl 9,80 %, N 3,66 %. A bázis vízmentes acetonos oldatát hűtés közben hidrogén-kloridos éterrel kezelve a hidroklorid kristályosán kiválik, leszűrjük, és megszárítjuk. Olvadáspontja 124,5—125,5 °C. A bázis vízmentes acetonos oldatához metán-szulfonrav vízmentes éteres oldatát adjuk hűtés közben. A bázis metánszulfonátja kristályosán kiválik, leszűrjük, és megízárítjuk. Olvadáspontja 126,5—127,5 °C. 4. példa 2 - Metil - 6 - <4 - [1 - (2,5 - dimetil - fenil) - 1 - 1 idroxi-propil]-fenoxi-metil)-piridin 1,5 g magnéziumforgácsból és 11,1 g 2-bróm-p-xilolt ól 33 ml vízmentes tetrahidrofuránban készített Grignard-reagenshez visszafolyató hűtő alatti enyhe forralás közben 12,7 g 4-[(6-metil-pirid-2-il)-metoxi]-propiofenon 30 ml vízmentes tetrahidrofurános oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet további 30 percig enyhén forraljuk, majd lehűtés után ammónium-klorid telített vizes oldatára öntjük. A vizes fázist tetrahidrofuránnal eítraháljuk, a tetrahidrofurános fázisokat egyesítjük és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. Az oldószeres fázist vízmentes magnézium-szulfáton történő szárítás után csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot n-hexán-etil-acetát elegyből kristályosítjuk. így 13,4 g, címben szereplő vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 91-92 °C. Elemzési eredmények: C24H22N02 összegképletre számítva: S/ámított : C 79,74 %, H 7,53 %, N 3,87 %; . talált: C 79,87 %,H 7,71 %,N4,10%. A bázis hidrokloridját és metánszulfonátját a 3. példával analóg módon állítjuk elő: a hidrogén-klorid olvadáspontja 115-116 °C, a metánszulfonát olvadáspontja 116-118 °C. 5. példa 2 - Metil - 6 - (4 - [1 - (2,5 - dimetil - fenil) - 1 -hidroxi-propil]-fenoxi-metil>-piridin-metojodid 3,6 g bázist 18 ml vízmentes acetonban feloldunk, hozzáadunk 1,2 ml metil-jodidot és a reakcióelegyet viSbZafolyató hűtő alatt enyhén forraljuk. A kvaterner só a reakcióelegyből kiválik, lehűtés után a kristályokat leszűrjük, diizopropil-éterrel mossuk, és megszárítjuk, így 4,1 g kvaterner sót kapunk, amelynek olvadáspontja 155-158 °C. Hasonlóképpen állítjuk elő a 2-metil-6- <4 [ 1 - (4 - klór - fenil) - 1 - hidroxi - propil] - fenoximetil>-piridin-metojodidot, amelynek olvadáspontja 107-108,5 °C. A kiindulási anyagok megfelelő megválasztásával állíthatjuk elő a fenti példákban leírt módon az alábbi vegyület :ket. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
