186654. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, piridin-származékok, valamint savaddiciós és kvaterner sóik, és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 186 654 2 Kontroll (x ± S. E.) = 19,8 ± 0,53 n mói/g/perc 260,7 ± 11,2 n mól/g/perc Az eredményekből látható, hogy a vegyületek már 2 óra múlva is jelentősen gátolják a biotranszformáló enzimrendszer aktivitását. A vegyületek központi idegrendszeri hatását egereken és patkányokon a következő módszerekkel vizsgáltuk: elektroshock (Swinyard, E. A., Brown, W. C., Goodman, L. S.: J. Pharmacol. Exp. Ther., 106., 319., 1952); metrazol görcs (Everett, G. ML, Richards, R. K.: J. Pharmacol. Exp. Ther., 81., 402., 1944.); tioszemikarbazid görcs (Da Vanzo, J. P., Greig, M. E., Cormin, M. A., Amer. J. Physiol., 201., 833., 1961.); sztrichnin görcs (Kerley, T. L., Richards, A. G., Begley, R. W., Abreu, B. B., Wesver, L. C.: J. Pharmacol. Exp. Tiler., 132., 360., 1961.); nikotin görcs (Stone, C, A., Mecklenburg, K. L., Turnhans, M. L.: Arch. Int. Pharmacodyn., 117., 419., 1958.); forgórúd (Kinnard, W. J., Carr, C. J.: J. Pharmacol. Exp. Ther., 121,354., 1957.); fizosztigmin letalitás védés (Nose, T. and Kojima, M.: Europl. J. Pharmacol., 10., 83., 1970); yohimbin potencírozó hatás (Quinton, R. M.: Brit. J. Pharmacol., 21., 51-, 1963.); fájdalomcsillapító hatás (Bianchi, C., Franceschini, J.: Brit. J. Pharm. Chemoter., 9., 280., 1954.). Az (I) általános képletű vegyületek a fenti módszerekkel vizsgálva központi idegrendszeri hatásokat nem mutatnak, szemben a Proadifénnel, amely antikonvulzív mellékhatásű [H. Ippen: Index Pharmacorum (1970.), 40S 3.1.]. Az (I) általános képletű vegyületek akut toxicitását 160—180 g-os vegyesivarú H-Wistar patkányokon vizsgáltuk. A vegyületeket egyszeri 500 mg/kg-os dózisban orálisan adagoltuk. Az állatokat 14 napig obszerváltuk. Az eredményeket a 3. táblázatban adjuk meg. 3. táblázat Vegyidet Elhullott állat (500 mg/kg p. o.) (%) A 0 10 B 0 10 Proadifen 90 10 A táblázatból látható, hogy a találmány szerinti vegyületek toxicitása sokkal alacsonyabb, így terápiás indexük sokkal kedvezőbb, mint aProadifené. A találmány szerinti vegyületeket gyógyászati készítményekké alakíthatjuk. A gyógyszerkészítményeket orálisan, rcktáüsan, és/vagy parenterálisan adagolhatjuk. Orális adagoláshoz a készítményt tabletta, drazsé vagy kapszula formájában állíthatjuk elő. Orális készítmények előállításához töltőanyagként például tejcukor vagy keményítő használható. Kötő- vagy granulálóanyagként például zselatint, karboximetil-ceilulóz-nátriumot, metilcellulózt, poli-vinil-pirrolidont vagy keményítöcsírizt alkalmazhatunk. Szétesést elősegítő anyagként elsősorban burgonyakeményítőt vagy mikrokristályos cellulózt adagolunk, de használhatunk ultra-amilo-pektint vagy formaldehid-kazeint stb. is. Antiadhezív és csúsztatóaryagként talkumot, kolloidális kovasavat, sztearint, kalcium-, és magnézium-sztearátot stb. alkalmazhatunk, g A tablettákat például nedves granulálással, majd azt követő préseléssel állíthatjuk elő. Az összekevert ható- és töltőanyagokat, valamint adott esetben a szétesést elősegítő adalék egy részét a kötőanyagok vizes, alkoholos vagy vizes-alkoholos oldatával megfelelő berendezésb<n granuláljuk, majd a granulátumot megszárítjuk. Ezután a szárított granulátumhoz keverjük az egyéb szétesést elősegítő, csúsztató és antiadhezív segédanyagokat, majd a keveréket tablettává préseljük. Adott esetben az adagolás megkönnyítésére a tablettát osztórovátkával ^ 5 látjuk el. A tablettákat a hatóanyag és alkalmas segédanyagok keverékéből közveilenül préseléssel is előáríthatjuk. A tablettákat kívánt esetben a gyógyszerkészítésnél általánosan használt védő-, ízesítő-, illetve színező- 20 anyagok, például cukor, cellulóz-származékok (metilvígy etil-cellulóz, karboximetil-cellulóz-nátrium stb.), poli-vinil-pirrolidon, kalcium-roszfát, kalcium-karbonát, élolmiszerszínezékek, élelmi szerfestéklakkok, aromaanyagok, vasoxid-pigmentek stb. felhasználásával dra- 25 zsírozhatjuk. Kapszula előállítása esetén a ható- és segédanyagok keverékét kapszulába töltjük. Rektális adagoláshoz a készítményt kúp formájában ál’ítjuk elő. A kúp a hatóanyagon kívül vivőanyag- 30 masszát, ún. adeps pro suppositorit tartalmaz. Vivőai yagként növényi zsiradékot, például keményített növényi olajokat, 12-18 szénatomos zsírsavak trigl ceridjeit, előnyösen Witepsol néven védjegyzett vivőai yagokat használhatunk. A hatóanyagot a megolvasz- 35 tett vivőanyag-masszában homogénen eloszlatjuk, és öntési eljárással kúpokat készítünk Parenterális adagoláshoz a készítményt injekció formájában állítjuk elő. Injekciós oldat előállításakor a h; tóanyagokat adott esetben oldásközvetítők, például 40 poli-oxi-etilénszorbitán-monolaurát, -monooleát vagy -monosztearát (Tween 20, Tween 60, Tween 80) jelenlétében desztillált vízben és/vajgy különböző szerves oldószerekben, például glikol-éterekben oldjuk. Az injekciós o dat ezen kívül különböző segédanyagokat, éspedig 45 konzerváló szereket, például benzilalkoholt, p-oxib mzoesav-metil- vagy propilésztert, benzalkónium-kloridot vagy fenil-merkuri-borátot stb. továbbá antioxidánsokat, így aszkorbinsavat, tokoferolt, nátrium-piroszulfátot és adott esetben fémnyomok megkötésére’ 50 komplexképző anyagot, például etiléndiamin-tetraacetátot, továbbá pH-beállító és pufferanyagokat, valamint adott esetben helyi érzésteleriítőt, például lidokaint tartdmazhat. A találmány szerinti gyógyszerkészítményt tartalmazó injekciós oldatot az ampullába töltés előtt 55 s; űrjük, majd töltés után sterilizáljuk. A napi adag a beteg állapotától függően 1,0— 210,0 mg/kg, előnyösen 2,0—40,0 mg/kg hatóanyag lehet, előnyösen kisebb részadagokban. A találmányt az alábbi Idviteli példákkal szemlél- 60 tétjük. 65 4
