186654. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, piridin-származékok, valamint savaddiciós és kvaterner sóik, és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 186 654 A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű, új piridin-származékok, sóik és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. Az (I) általános képletben R, és R2 azonos vagy eltérő jelentésű és hidrogénatomot, halogénatomot, trihalogén-metil-, 1—4 szénatomos alkil- vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoportot jelent. A találmány szerinti vegyületekhez hasonló szerkezetű vegyidet előállítását ismertetik az alábbi irodalmi helyeken: C. A., 22. 4101; 35., 1781* ; 40., 4112s ; 42., P 1015 b; 47., 9548 e;50., 12390 c;50., 2509 i;55., 17915 e;55., 15413 b; 75., P 103682 b; 76., P 119921 k;82., 16477 g; 90., 86082 g; 92., 52927 b, nem tesznek említést arról, hogy ezek a vegyületek gyógyászati hatással rendelkeznének. A találmány szerinti (I) általános képletű új vegyületeket például az alábbi eljárások szerint állíthatjuk elő: a) egy 00 általános képletű propiofenont egy (III) általános képletű szerves fém-vegyülettel - a képletben Rí és R2 jelentése a fenti, és M jelentése alkálifém-, előnyösen lítium-, nátrium-, káliumatom vagy MgX csoport, ahol X jelentése halogénatom - reagáltatunk, vagy b) egy (IV) általános képletű vegyületet — a képletben Rí és R2 jelentése a fenti — előnyösen alkálifémvagy kvaterner ammónium-fenolátja alakjában egy (V) általános képletű vegyülettel - a képletben X jelentése halogénatom - vagy annak sójával reagáltatunk, előnyösen savmegkötőszer jelenlétében, vagy c) valamely (VI) általános képletű propiofenont — a képletben Rj és R2 jelentése a fenti — egy (VII) általános képletű Grignard-vegyülettel — a képletben X jelentése halogénatom - reagáltatunk, és kívánt esetben az a—c) eljárások bármelyike szerint kapott terméket savaddíciós vagy kvaterner ammonium sóvá alakítjuk. A találmány szerinti a) eljárás egy előnyös foganatosítási módja szerint a (II) általános képletű propiofenont vízmentes közömbös szerves oldószerben reagáltatjuk a (III) általános képletű szerves fém-vegyülettel, előnyösen a megfelelően szubsztituált fenil-magnézium-kloriddal vagy -bromiddal, vagy a megfelelően szubsztituált fenillítiummal. A reakció lefolytatására protont le nem adó szerves oldószert, például alifás étereket, így dietil-étert, di-(n-butil)-étert, dietilén-glikol-dimetilétert, aliciklusos étereket, így tetrahidrofuránt, dioxánt, alifás vagy aromás szénhidrogéneket, például ligroint, benzolt, toluolt, xilolt vagy dimetil-szulfoxidot, hexametil-foszforamidot vagy a felsorolt oldószerek elegyét alkalmazhatjuk. A szerves fém-vegyületet legalább ekvimoláris mennyiségben használjuk. A reakciót előnyösen közömbös gázatmoszférában, például nitrogén- vagy argonatmoszférában valósítjuk meg. A reakcióhőmérséklet —60 °C és az oldószer forráspontja között változhat, előnyösen —30 °C és 100 °C között hajtjuk végre a reakciót. A reakció lejátszódása után a reakcióelegyet elbontjuk, előnyösen ammónium-klorid vizes oldatát alkalmazzuk, és a képződött (I) általános képletű vegyületet elkülönítjük. A terméket ismert módon, például desztillációval vagy kristályosítással tisztíthatjuk. A b) eljárás szerint úgy járunk el, hogy a (IV) általános képletű vegyületet, előnyösen alkálifém- vagy kvaternrr ammónium-fenolátja formájában kondenzáljuk az (V) általános képletű tercier aminnal. Tercier aminként például 2-metil-6-bróm-metil-piridint, célszerűen 2-metil- 6 klór-metil-piridint alkalmazhatunk, szabad bázis vagy adott esetben valamely sója, például hidrogén-balogé nidje formájában. A reakciót előnyösen közömbös o dószerben, savmegkötőszer jelenlétében hajtjuk végre v zmentes közegben vagy adott esetben víz és szerves odószer jelenlétében. Szerves oldószerként például észtereket, így etil-acetátot; étereket, így dioxánt, tetrah drofuránt, dietil-étert; szénhidrogéneket, így ligroint, bmzolt, toluolt, xilolt; halogénezett szénhidrogéneket, így kloroformot, klór-benzolt; savamidokat, így dimetilformamidot; ketonokat, így acetont, metil-etil-ketont, n etil-izobutil-ketont; alkoholokat, így etanolt, propánéit stb. alkalmazhatunk. A (IV) általános képletű v ígyületekből a fenolátokat önmagukban ismert mods'erekkel állíthatjuk elő, például alkálifém-alkoholátokkd, amidokkal, -hidridekkel, -hidroxidokkal, -karbonátokkal vagy kvaterner ammónium-vegyületekkel. Savmegkötőszerként előnyösen szervetlen vagy tercier s erves bázisokat, például nátrium-hidroxidot, káliumhldroxidot, kálium-karbonátot, trietil-amint, piridint, s b alkalmazhatunk. A reakciót adott esetben katalizát rr jelenlétében végezzük. Katalizátorként például alkáliflm-halogenidet, előnyösen alkálifém-jodidot használhatunk. A reakcióhőmérséklet tág határok között vált rzhat, előnyösen 20 °C és az oldószer forráspontja k ózötti hőmérsékleten végezzük a reagáltatást. A c) eljárás szerint a (VII) általános képletű Grignardvcgyületeket, előnyösen azokat, amelyekben X jelentése brómatom, vízmentes közömbös szerves oldószeres közegben az a) eljáráshoz hasonlóan legalább ekvimolár s mennyiségben reagáltatjuk a (VI) általános képletű propiofenonnal. Az (I) általános képletű vegyüleíeket kívánt esetben sivaddíciós sóvá vagy kvatener ammónium-sóvá alakíthatjuk önmagában ismert módon. Savaddíciós sók előállítására szervetlen vagy szerves savakat alkalmazhatunk, például hidrogénhalogenideket, így sósavat, hidrogénbromidot stb., kénsavat, foszforsavakat, hangyasavat, ecetsavat, propionsavat, oxálsavat, glikolsavat, maleinsivat, fumársavat, borostyánkősavat, aszkorbinsavat, citromsavat, almasavat, szalicilsavat, tejsavat, benzoestvat, fahéjsavat; aszparaginsavat, glutaminsavat, N- acetil-aszparaginsavat, N-acetil-glutaminsavat, alkil-szulfansavakat, így metánszulfonsavat, aril-szulfonsavakat, így p-toluol-szulfonsavat stb. A sóképzést például úgy végezhetjük, hogy az (I) általános képletű vegyület kö^ zömbös oldószerrel készült oldatához, például etanolos eldatához hozzáadjuk a megfelelő savat és a sót, előnyösen valamely vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel, például dictil-éterrel kicsapjuk. A kvaterner sóképzéshez előnyösen rövidszénláncú alkil-, alkenil-vagy benzil-halogenidet vagy alkil-szulfátokat alkalmazhatunk. A reakciót szerves oldószerben, célszerűen acetonban, acetonitrilben, etanolban vagy ezek elegyeiben végezhetjük, szobahőmérséklet és az oldószerek forráspontja közötti hőmérsékleten. A képződött Ivaterner sót például szűréssel izoláljuk, és szükség esetén kristályosítással tisztítjuk. A kiindulási anyagok ismertek vagy az irodalomból ismert módon állíthatók elő. A (II) és (VI) általános kép- L tű ketonokat például Friedel-Crafts ketonszintézissel s dntetizálliatjuk [G. A. Oláh Friedel—Crafts and related 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
