186634. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-metil-delta4,6 -3-keto-szteroidok előállítására
í 186 634 2 A találmány tárgya új eljárás az I általános képletű 6-metil-A4'6-3-oxo-szteroidok, mely képletben X jelentése az (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g), (h) vagy (i) képletű csoport, előállítására a megfelelő A^'-S-oxo-szteroidokbói. Az (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g), (h), (i) képletekben Ac jelentése acetilcsoport. A találmány szerint előállítható 6-mctil-szteroidok, különösen a pregnán-sorhoz tartozók, ismert gyógyhatású anyagok. Mivel a 6-metil-csoport a szteroidoknál gyakran tekintélyes hatásnövekedést eredményez gesztogéneknél és kortikoidoknál, a múltban nem kevés próbálkozás történt ennek a metilcsoportnak bevitelére. így például a megesztrol-acetátot (17a-acetoxi-6- metil-4,6-pregnadién-3,20-dion) a nem operálliató metasztázisos endometriumcarcinoma és a medrogesztont (6,17-dimetil-4,6-pregnadién-3,20-dion) menstruációs zavarok és premenstruális feszültségzavarok kezelésére használják. A megesztrol-acetátot Djerassi és Ringold szintézise szerint [H. J. Ringold és társai, J. Amer. Chetn. Soc. 81, (1959) 3712] több lépcsős eljárásban úgy állítják elő, hogy a 3(3-acetoxi-17a-hidroxi-5-pregnén-20-ont ketállá alakítják, és az így kapott 20-ketált az As kettőskötésnél cpoxidálják, majd az így előállított 5,6a-epoxi-20-etiléndioxi-szteroidot egy metil-magnézium-halogeniddel 6(3- metil-5a-hidroxi-ketállá alakítják át, miközben a 3(3- acetoxi-csoportot lehasítják. A ketálhasítás és az azt követő oxidáció után kapják az 5a, 17a-dihidroxi-6/3- metil-3,20-dioxo-pregnánt, mely vízlehasítás és a 6-metilcsoport inverziója után a 6a-metil-17a-hidroxi-progeszteront szolgáltatja. A 17-helyzetű szénatomon végzett acetilezés a 6a-metil-17a-acetoxi-progeszteron-hoz és az ezt követő dehidrogénezés a kívánt A4>e-dienon-hoz vezet. Egy újabb szintézis alkalmazásánál [F. Schneider és társai, Helv., Chim. Acta 56, (1973) 2396] 17a-acetoxiprogeszteronból indulnak ki, melyet először a 3-lrelyzctben egypirrolidino-csoporítal védenek meg, majd formaldehiddel 6(3-hidroximetilén-17a-acetoxi-progeszteronná alakítanak. Víz lehasítással kapják a 6-exo-metilén-vegyületet, melyet palládium(szén)-ciklohexén-rendszer segítségével a kívánt 6-metil-A4’6-vegyületté izomerizálnak. Hasonlóan megy végbe a Petrow, ill. Kadamski által leírt szintézis is [V. Petrov és társai, Tetrahedron 21, (1965) 1619, u.ott 25 (1968) 1165 ill. G. M. Kadamski és társai, Klrim. Farm. Zb. 1979. (6) 63], Itt is 17aacetoxi-hidroxi-progeszteronbói indulnak ki, melyet 3-enolizálás után dimetiiformamiddal egy Vilsmeicrreakcióban Schiff-féle bázissá alakítanak. A hidrolízis szolgáltatja a 6-formil-vegyületet cs redukció után a 6-hidroxi-metilén-vegyü!etet. Egy további hidrolízis után állítják elő a 6-exo-metilén-vegyületet, melyet ezt követően a kívánt 6-metil-4,6-dienonná izomerizálnak. Mindezeknek a szintéziseknek az a hátránya, hogy több lépcsőben zajlanak le, mely körülmény természetesen a kívánt 6-metil-4,6-dienon-vegyület kitermelését A jelen találmány feladata egy olyan eljárás kidolgozása irőll, mély kêvêsébb lépésbál áll. Meglep utódon azt találtuk, hogy a szintézist egyetlen reakciólépésben el lehet végezni. Ennek érdekében a 3-oxo-A4-szteroidot metoxi-metilacetáttal (CH30-CH2-0Ac) egy tners oldószerben, a szobalrőmérsékletnél magasabb hőmérsékleten, egy 2 alkálifémacetát jelenlétében egyetlen reakcióban 6-metü■A4>6-szteroiddá alakítjuk, lners oldószerként példaképpen megemlítjük az alifás szénliidrogéneket, mint a petrolétert, a hexánt, a cikiohexánt, a halogénezett szénhidrogéneket, mint a metilén-kloridot, kloroformot, széntetrakloridot és az 1,2-diklóretánt, valamint a nyíltláncú és a zártláncú étereket, mint a diizopropilétert, a tetrahidrofuránt és a dioxánt. Az oldószereket egyedül vagy egymással alkotott keverékek alakjában is alkalmazhatjuk. Az alkalmazott reagenst, a metoxi-metü-acetátot a szteroidra vonatkoztatva 100 mól egyenérték mennyiségben, előnyösen 30 rnól egyenérték mennyiségben használjuk. A reakciót az atmoszférát illetően minden különösebb intézkedés nélkül végezhetjük, de védőatmoszférát is alkalmazhatunk. A reakciót melegen hajtjuk végre. Ennélfogva a fürdőhőmérsékletet a szobahőmérséklet fölé, de legalább 40 °C-ra emeljük. A felső határ a reakciókeverék forráspontja. Előnyös egy 50—90 °C-os hőmérséklet-tartomány. Az alkalmazott alkálifém-acetát mennyisége voltaképpen nem lényeges. Célszerűen a szteroidra vonatkoztatva 1 mól egyenérték mennyiségben használjuk. Aikálifém-acetátként gyakorlatilag csak nátrium- és káliumacetát jöhet számításba. A találmány szerinti eljárás előnye abban található, hogy közvetlenül, egyetlen reakciólépésben egy 3-oxo- A4-szteroidból a megfelelő 3-oxo-6-metil-A4’6-szteroid állítható elő. A következő példák kapcsán a találmány szerinti eljárást közelebbről ismertetjük. 1. példa Fél gramm nátrium-acetát 60 ml vízmentes kloroformmal és 2 ml desztillált foszforoxikloriddal készült szuszpenzióját 30 percig 70 °C-os fürdőhőmérsékleten visszafolyató hűtő alkalmazása és keverés közben melegítjük. 15 ml metoxi-metil-acetát és 2,0 g 17a-acetoxi-4-pregnén-3,20-dion hozzáadása után a reakcióoldatot öt órán át 70. °C-on továbbkeveijük. Végül szobahőmérsékleten addig csepegtetünk a keverékhez telített nátrium-karbonát-oldatot, míg a vizes fázis lúgos marad. Ezután a szerves fázist elkülönítjük, vízzel mossuk és nátriumszulfát felett szárítjuk. Bepárlás után a nyers terméket 100 g kovasavgélen hexán-etil-acetát-gradienssel (0-50% etilacetát) tisztítjuk. Kb. 1,26 g 17a-acetoxi-6-metii-4,6-pregnadién-3,20-diont kapunk, olvadáspontja: 217-219 °C. 2. példa Argon-atmoszféra alatt 0,5 g nátrium-acetát 60 ml vízmentes kloroformmal, 2 ml desztillált foszforoxikloriddal 15 ml metoxi-metü-acetátta! készült szuszpaiitddjin 3Ö paiulji «0 *C hí fiiídrtltSmÍMijktóíeu keverjük. 2,0 g 17a,21-cligacetoxj4-pregn0n-^2Q-dj9n ätlüsä liláit 70 "C-ori iiátdin dtáíi át töVábbkévéfjÜk, és ä terméket az 1. példában leírtak szerint dolgozzuk fel. A sötétszínű nyersterméket 200 g kovasavgélen hexánetil-acetát-gradienssel (0—40% etilacetát) mellett tisztítjuk. Kitermelés: 1,15 g 17a,21-diacetoxi-6-metil-4,6- pregnadién-3,20-dion, olvadáspontja: 213-215 °C. 3 13 1 5 29 25 39 35 49 45 50 55 §n 65
