186605. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-(3-bróm-/2S/-metil-propionil-pirrolidin/2S-karbonsav és hidrátja előállítására
1 2 A találmány tárgya javított eljárás az (I) képletei l-(3-bróm-(2S)-metil-propionil)-pirrolidin-(2S)-karbonsav és hidrátja előállítására 3-bróm-2-metil-propionsav és tionilklorid reagál tatása és L-prolinnak 3- -bróm-2-metil-propionsav-kíoriddal történő acilezése útján. Az (I) képletű vegyület közbenső termék a vérnyomáscsökkentő hatású 1 -(3-merkapto-(2S)-metil-propionil)-pirrolidin-(2S)-karbonsav előállításánál. A 2 703 828 sz. Német Szövetségi Köztársaságbeli közrebocsátási iratban felvetődik annak elvi lehetősége, hogy l-(3-bróm-2-metil-propionü)-priiolidin-2-karbonsav előállítható prolin és 3-bróm-2-metil-propionsav-klorid reakciójával. Kiviteli példát a fenti anterioritás nem tartalmaz. A 3 049 273 sz. Német Szövetségi Röztársaságbeli közrebocsátási irat szerint úgy állítjuk elő az (I) képletű (2S, 2S)-izomert, hogy L-prolint a (III) képletű racém 3-bróm-2-metil-propionsav-kloriddal adlezünk, és a képződő (2S.2S) és (2R,2S) izomerek elegyéből a kívánt (I) képletű vegyületet frakdonált kristályosítással különítik el a monohidrátja alakjában, az L-proIinra számított 40%-os termeléssel. Az ismert eljárás hátránya, hogy ilyen módon az (I) képletű vegyület elméletileg is csak 50%-os termeléssel állítható elő L-prolinból, mivel azonos arányban képződik a (2 R ,2 S)-izo merrel. A 2 065 643A sz. publikált nagy-britanniai szabadalmi bejelentés szerint az L-prolint optikailag aktív 3-halogén-2-metil-propionil-halogeniddel adlezik. Jóllehet a példák között nem szerepel, e módszerrel valószínűleg az (I) képletű vegyület is előállítható. Ez utóbbi anterioritás szerint 85% körüli termelés érhető el, hátrányos azonban,hogy az acilezőszert fermentáció úton nyert 3-hidroxi-(2S)-metil-propionsavból halogéné zéssel és savklorid képzéssel állítják elő. A 3-hidroxi-(2S)-metil-propionsav fermentádóval való előállítása spedális felszerelést igényel, s további nehézséget jelenthet, hogy a 3-hidroxi-(2S)-metil-propionsavat olyan körülmények között kell 3-bróm(2S)-metil-propionsav-kloriddá alakítani, hogy mindkét reakdó sztereospedfikus módon menjen végbe. Azt találtuk, hogy egyszerűen és gazdaságosan állíthatjuk elő az (I) képletű l-(3-bróm-(2S)-metil-propionil)-pirrolidin-(2S)-karbonsavat és hidrátját (II) képletű 3-bróm-2-metil-propionsav és tionilklorid reagáltatása, és L-prolinnak (III) képletű 3-bróm-2- -metil-propionsav-kJoriddal történő acilezése útján, ha racém 3-bróm-2-metil-propionsavat L-(+)-treo-2- -amino-3-(4-nitro-fenil)-l ,3-propándioIlal vagy D-(-)•treo-2-amino-3-(4-nitro-fenil)-l ,3-propándiollal revolválunk, a kapott 3-bróm-(2S)-metil-propionsavat tionilkloriddal reagáltatjuk, és az L-prolin adlezését a képződő 3-bróm-(2S)-metil-propionsav-kIoriddal végezzük. A találmány szerinti eljárás a szakember számára meglepő, mivel a szakirodalomból ismert, hogy a (II) képletű racém 3-bróm-2-metil-propionsav rezolválási kísérletei nem jártak sikerrel (Arcíúv Khemi, 12, 95 J1957), C.A. 52,14529f/f), s eddig csak bonyolult kerülő úton tudták előállítani a 3-bróm-2-metil-propionsav optikai izomeijeit, a rendkívül gyenge termeléssel előállítható 2-metil-borostyánkősav-monometil-észter (Acta Chem, Scand., 10, 1360 /1956/, CA. 52, 10888c) ezüstsójának Hunsdiecker-féle lebontásával (Archív Khemi, 12,95 /1957/). Ha a racém 3-bróm-2-metil-propionsavat L-(»)-treo-2-amino-3-(4-nitro-fenil)-l ,3-propándiollal reagáltatjuk, a rezolválószer oldatba megy, majd kristályosán kiválik a 3-bróm(2R)-metil-propionsav L-(*)-treo-2-ammónium-3-(4-nitro-fenil)-l,3-propándiol-5Ó- ja. A 3-bróm-(2S)-metil-propionsav és/vagy — feleslegben vett rezolválószer alkalmazása esetén - a rezolválószerrel képzett sója oldatban marad, s szűrés után a szűrlet közvetlenül felhasználható a 3-bróm-(2S)-metil-propionsav-klorid előállításához. Abban az esetben, ha a racém 3-bróm-2-metil-propionsavat D/(-)-treo-2-amino-3-(4-nitro-fenil)-l ,3-propándiollal reagáltatjuk, a 3-bróm-(2S)-metil-propionsav D/(-)-treo-2-ammónium-3-(4-nitro-fenil)-l ,3-propándiol-sója válik ki kristályosán a rezolválási elegyből, s oldatban marad a 3bróm-(2R)-metil-propionsav és/vagy — feleslegben vett rezolválószer használatakor - a rezolválószerrel képezett sója. A 3-bróm-(2S)-metil-propionsavat a rezolválószerrel képzett sójából ásványi savval szabadítjuk fel. A rezolválószert előnyösen 0,5-1,0 mólekvivalensmennyiségben, különösen előnyösen 0,5-0,6 mólekvivalens mennyiségben alkalmazzuk. A rezolválálásnál oldószerként általában alifás vagy aromás szénhidrogéneket - például benzolt, toluolt, xilolt -, halogénezett alifás vagy aromás szénhidrogéneket — például klórbenzolt, 1,2-diklóretént, 1,1,2-triklóretilént -, alkoholokat - például izopropanolt, butanolt - vagy acetonitrilt alkalmazunk. Előnyös oldószer az 1,2-diklóretán. Vizsgálataink során azt tapasztaltuk, hogy a 3- -bróm-(2S)-metil-propici^av és a tionilklorid reakcióját kedvezően befolyásolja, s a reackióidőt csökkenti kis mennyiségű rezolválószer jelenléte. Ezért előnyösen úgy járunk el, hogy kis mennyiségű rezolválószer, célszerűen L-(*)-treo-2-amino-3-(4-nitro-fenil)-l ,3-propándiol jelenlétében folytatjuk le a tionilldoridos reagál tatást. A •3-bróm-(2S)-metil-propionsav és a tionilklorid reakcióját aprotikus szerves oldószer, célszerűen alifás vagy aromás szénhidrogén vagy halogénezett alifás vagy aromás szénhidrogén jelenlétében végezzük. Előnyösen ugyanazt az oldószert használjuk, mint a rezolválás során, például 1,2-diklóretánt. A találmány szerinti eljárás előnyös foganatosítási módja szerint a racém 3-bróm-2-metil-propionsav rezolválását 12-diklóretánban L-(+)-treo-2-amino-3-(4- -nitro-fenil)-l ,3-propándiollal végezzük, amely melléktermékként képződik az N-[2-hidroxi-l-(hidroxi-metil)-2-(4-nitro-fenil)-etil]-2,2-diklór-acetamid (klórfenikol) gyártásánál. E rezolválószert 0,5-0,6 mólekvivalens mennyiségben alkalmazva, kristályosán kiválik a 3-bróm-(2R)-metil-propionsavnak a rezolválószerrel képzett sója. Szűrés után a 3-bróm-(2S)-meti!-propionsavat tartalmazó oldatot tionilkloriddal reagáltatjuk. A kapott 3-bróm-(2S)-metil-propionsav-kloriddal az L-prolint önmagában ismert módon, lúgos közegben acilezzük. A találmány szerint gazdaságosan állíthatjuk elő az l-(3-bróm-(2S)-metil-propioniI) pirroIodin<2S)-kar- ' bonsavat az L-prolinra számított 88% körüli termeléssel. A találmány szerinti eljárás egyszerűen kivitelezhető reakdólépésekből áll, s egy előnyös változatnál nincs szükség a 3-bróm-(2S)-nietil-propionsav elkülönítésére. A kiindulási vegyületként alkalmazott racém 3-bróm-2-metii-propionsavat a metakrilsavból 186/605 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 1
