186605. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-(3-bróm-/2S/-metil-propionil-pirrolidin/2S-karbonsav és hidrátja előállítására
1 2 186.605 hidrogénatbromiddal történd előállítási reakdóelegyéből való elkülönítés nélkül is felhasználhatjuk a rezolváláshoz. Az alkalmazott rezolválószert közel kvantitative regenerálhatjuk, és a következő rezolválásokhoz felhasználhatjuk. A találmányt az alábbi példákkal részletesen ismertetjük. 1. példa l-(3-bróm-(2S)-metil-propionil)-pirrolodin -(2S) -karbonsav 1/a 3-Bróm-(2S)-metil-propionsav-[D-(-)-treo-2- -ammónium-3-(4-nitrofeml)-l ,3-propándiol]-só; 20,75 g (0,125 mól) racém 3-bróm-2-metil-propionsav 350 ml 1,2-diklóretánnal készült oldatába beadagolunk 26,5 g (0,125 mól) D-(-)-treo2-anúno-3- (4-nitrofenil)-l ,3-propándiol. A reakdóelegyet két óra hosszat szobahőfokon keverjük, majd a kivált sót szűrjük, 50 ml 1,2-diklóretánnal mossuk és szárítjuk. Az így kapóttoanyag súlya 43,4 g (92%) olvadáspontja 106-109 °C, fajlagos forgatóképessége 20 °C-on 5%-os vizes oldatban mérve [a]u = -18,8°. A kapott dm szerinti só acetonitrilből átkristályosítva JJ1-113 °C-on olvad, fajlagos forgatóképessége [a] y-, = - * -20,44° ( c= 5, víz) 1/b 3-Bróm-(2S)-metil-propionsav-klorid: 15,2 g (0,04 mól) az 1/a pont szerint nyert 3- -bróm-(2S)-metil-propionsav-[D-(-)-treo-2-ammónium-3-(4-nitro-fenil)-l ,3-propándiol]-sót. 80 ml 1,2-diklóretánban szuszpendálunk, a szuszpenzióhoz keverés közben 4 g vízmentes magnéziumszulfátot és 4 ml tömény sósavat mérünk. Fél órai keverés után a szilárd anyagot szűrjük, a diklóretános szűrlethez 11,9 g (0,10 mól) tionilkloridot adunk, majd 1,5 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. A gázfejlődés megszűnése után a tionilklorid és az oldószer feleslegét lepároljuk, és a maradékot vákuumban frakdonáltan desztilláljuk. Ily módon 5,9 g (80%) 3-bróm-(2S)-metil-propionsav-kloridot kapunk, forráspontja 80^83 °C 40 Hgmm-en, fajlagos forgatóképessége [afüD = -6,l°(c=2,CH2Cl2). 1/c 1 -(3-Bróm-(2S)-metil-propionil)-pirrolidin-(2S)-karbonsav: Az 1/b pont' szerint előállított 3-bróm-(2S)-metil-propionsav-kloridból 22,5 g (0,12 mól) mennyiséget lassú ütemben 14,0 g (0,12 mól) L-prolin és 9,6 g (0,12 mól) nátriumhidroxid 130 ml vízzel készült oldatához csepegtetünk, olymódon, hogy közben a reakdóelegy hőfokát 0-5 °C-on tartjuk. Becsepegés után a reakdóelegyet további 15 órát szobahőfokon keverjük, és ezután ismét 0-5 °C-ra hűtjük, majd keverés közben 12 ml tömény sósavat csepegtetünk, és szobahőfokon szárítjuk. Ily módon 31,0 g (88%), 65-68 °C olvadáspontú, [aj-^ _ _86 7^ (c=l, etanol) fajlagos forgatóképességű 1-(3~-brom)-(2S)-metil-propionil)-pirrolidin-(2S)-karbonsav-monohidráthoz jutunk. 2. példa l-(3-Bróm-(2S)-metil-propionil)-pirroIidin-(2S)-karbonsav 66,8 g (0,4 mól) 3-bróm-2-metil-propionsav 500 ml 1,2-diklór-etánnal készült oldatába beadagolunk 42,4 g (0,2 mól) L-(+)-treo-2-amino-3-(4-nitro-fenil)•1 3-propándiolt, majd 72 óra hosszat szobahőfokon keverjük. A kivált 3-bróm-(2R)-metil-propionsav-[L-(♦)-treo-e-ammónium-3-(4-nitro-fenil)-l ,3-propán-10 dióit, majd 72 óra hosszat szobahőfokon keverjük. A kivált 3-bróm-(2R)-metil-propionsav-r L-(+)-treo-2- -ammónium-3-(4-rütro-fenil)-l\3-propándiol]^ót szűrjük, 30—50 ml 1,2-diklóretánnal mossuk és szárítjuk. Súlya 64,4 g (85%), olvadáspontja 100-103 °C, fajlagos forgatóképessége [a] = »19,8°. A diklóretános szűrletet ismét keverős készülékbe visszük, az oldathoz 28,9 g (0,24 mól) tionilkloridot adunk, amdj a gázfejlődés megszűntéig forraljuk. Az oldószert és a tionilklorid felesleget lepároljuk. Maradékként 48,3 g sötét olajat kapunk, amelyet vákuumban frakdonáltan desztillálunk. 29^5 g (80%) súlyú, 45 Jdgmm nyomáson 83-85 X-on forró, és 15 [»]“ n = •4>7° (c = 2 CH3Cl2) fajlagos forgatóképess égű savkloridhoz j ut unk. Az igy kapott savkloridból 22,5 g-ot (0,12 mól) 0—5 °C közötti hőmérsékleten 14,0 g (0,12 mól) L-prolin és 9,6 g (0,24 mól) nátriumhidroxid 130 ml vízzel készült oldatába csepegtetünk. A reakdóelegyet további két órát szobahőfokou keverjük, majd 0-5 °C-on tömény sósavval megsavanyítjuk. A kivált kristályos terméket szűrjük és szobahőmérsékleten szárítjuk. Ily módon 23,9 g (70,6%) l-(3-bróm-(2S)-metil-propionil)pirrolinin-(2S)-karbonsav-monohidrátot kapunk, amelynek olvadáspontja 67—69 °C, fajlagos Tbrgatóképessége [ajZ q = -87,1° (c = l.etanol). A rezolválásnál kapott 64,4 g 100-103 °C olvadáspontú 3-bróm-(2R)-metil-propionsav [L-(+)-treo-2- -ammónium-3-(4-nitro-fenil)-l ,5-pripándiolj-sót 65 ml vízben oldjuk, az oldathoz szobahőfokon keverés közben 40 ml tömény vizes ammónium-hidroxid-oldatot csepegtetünk, a kivált kristályos L-(+)-treo-2- -amino-3-(4-nitro-fenil)-l,3-propándiolt szűrjük, kevés vízzel mossuk, majd szárítjuk. Kitermelés: 35,5 g (98,5%), o.p, 158-162°, [a]20D = .28,1° (c = 5,1 N sósav-oldatban). A rezolválószer regenerálását úgy is elvégezhetjük, hogy Oldószerként víz helyett víz és etanol 1:1 arányú elegyét alkalmazzuk, egyébként a fentiek szerint járunk el. Kitermelés: 35,1 g (97,4%), L-(+)-treo-2-amino-3- -(4-ntrio-fenil)-l ,3-propándiol. O.p.: 159-162 °C, = +28,4° (c = 5, sósav-oldatban). 3. példa Az 1. példa 1/a pontja szerinti járunk el, azzal a módosítással, hogy a sóképzésnél oldószerként 2-propanolt alkalmazunk. Ily módon 66%-os termeléssel kapunk 107-110 “C-on olvadó és [a]^ q Is -19,2° (c = 5, víz) fajlagos forgatóképességű 3^bróm-(2S)-metil-propionsav-[D-(-)-treo-2-ammónium-3-(4-nitro-fenil)-l,3-propándiol]-sót. A továbbiakban az 1. példa 1/b és 1/c pontja szerinti járunk el. 4. példa A sóképzést az 1. példa 1/a pontjában leírtak szerint végezzük, azzal a különbséggel, hogy oldószerként 1,1,2-trtklór-etilént alkalmazunk. Uy módon 107-109 °C-on olvadó, és [a]" p, -19,0° (c = 5 víz) faklagos forgatóképességű 3-bróm-Y2S)-metil-propionsav-[D-(-)-treo-2-ammónium-3-(4-nitro-fenil)-l,3-propándiol]-sót kapunk. A továbbiakban az 1. példa 1/b és 1/c pontja szerint járunk el. 5. példa Az 1. példa 1/a és 1/b pontjában leírtak szerint 60 járunk el, azzal a különbséggel, hogy a savkloridkép-20 25 30 35 40 45 50 55 3
