186594. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cisz, endo-2-azabiciklo [3.3.0]oktán-3-karbonsavak és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 186 594 8.2 ï'V/l -S-étoxi-karboiiil-3 fenil-|?ropil/-N^-benziloxHcarbonil-S-lizin 4,0 g 8.1 példa szerint előállított lizin-benzilészter származékot 50 ml jégecetben feloldunk, 0,6 g 10%-os Pd/C-t és 0,6 g koncentrált kénsavat adunk hozzá. A reakcióelegyct 6 órán keresztül szobahőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson hidrogénezzük. Ezután a katalizátort leszűrjük, az etanolos oldatot 1,4 g szilárd nátrium-hidrogén-karbonátta] elkeverjük. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk és a maradékot vízben oldjuk. A vizes fázist etílacetáttal és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázisokat eldobjuk és a vizes fázist vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot metanollal elkeverjük. A metanol elpárologtatása után egy olajos anyag marad viszsza, amely diizopropil-éter hatására megszilárdul. Az N^/l -S-etoxi-lóubonil-3-fenil-propil/-S-lizin-kltermelése 2,0 g, tn/e: 336. , 1 H-NMR (Ó-JÓ): 1,0—1,4 (tr, 3H), 1,0 -2,5 (m,9H), 2,5-4,4 On, 9H), 3,9-4,4 (q, 2H), 4,5-5,0 (m, 1H), 7,1 —7,6 (m, 5H), 3,4 g NL-/1 -S-etoxi-karbonil-3-fenil-propil/-S-lizint 30 ml nietilén-kloridban oldunk és 0^C hőmérsékletre hűtjük le. Ekkor jeges hűtés közben 2,1 g trietil-amint adunk hozzá, majd 1,9 g klór-hangyasav-benzilésztert csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet 1 órán keresztül 0°C hőmérsékleten keverjük, majd szobahőmérsékletre melegítjük. A metilén-kloridos oldatot vízzel, majd nátrium-karbonát oldattal, végül ismét vízzel kirázzuk. Szárítás után bepároljuk és az olajos maradékot Kiesel-gélen kromatografáljuk metilén-kiorid/metanol eleggyel. Hy módon 2,0 g ^,41 -S-etoxi-karbonil-S-fenil-propilZ-N.i.-benziloxi-karbonil-S-lizint kapunk. ^-NMR (D-,0): 1,0-1,4 (tr, 3H), 1,0-2,5 (m, 9H), 2,5-4,4 tm, 9H), 3,9-4,4 (q, 2H), 4,5-5,0 (m, 1H), 5,1 (s, 2H), 7,1 -7,5 (m, 10H). 8.3 N -/I -S-etoxi-karbonil-3-fenil-propil/-Ny-benziloxi-karboni1-S-lizil-cisz,endo-2-azabiciklo(3.3.0)-oktán-karbonsav-benzilészter a) ‘560 mg 2-azabicik)o(3.3.0)oktán-3-karbonsav-benzil-észter-hidrokloridot, előállítás az 1.3, példa szerint, 940 mg No-/l-S-etoxi-karbonil-3-fenil-propil/-NZ-benziloxi-karbonil-S-lizinnel, előállítás a 8.2 ' példa szerint, reagáltatunk az 1.4 példában ismertetett módon. Feldolgozás után 1,5 g olajat kapunk, amely két diasztereomer vegyület keveréke. A diasztereomereket oszlopkromatográfiásan választjuk szét Kiesel-gélen ciklohexán/etilacetát 2 : 1 eleggyel. Az elsőnek eluáló komponens a cím szerint termék. Ily módon 0,6 g olajat kapunk. 1 H-NMR (CDCI-i): (D-O-val végzett H(D csere után): 1,0-2,6 (m. 20HJ, 2,6-4,5 (m, 8H), 4,6-5,0 (m, 2H), 5,1 -5,3 (kettős s, 4H), 7,1-7,6 (m, 15H). b) A későbbi eluátum 0,4 g Nq-/l-S-etoxi-karbonil-3-fenil-propíl/-N2-benziloxi-karbonil-S-lizil-cisz,-endo-2-azabiciklo(3.3.0)oktán-3-R-karbonsav-benzilésztert tartalmaz. * H-NMR (CDCU): (D?0-val végzett H/D csere után): 1,0 2,6 (m, 20IIJ, 2,6-4,4 (m, 8H), 4.5-5,0 (m, 2H), 5,1-5,3 (kettős s, 4H), 7,1-7,5 (m, 15 H). 8.4 (KcJl-S-etoxi-karbonil-3-fenil-propil/-S-lizil-cisz-end<)-2-azabiciklo(3.3.0)oktári-3-S-karbonsav-di-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 hidroklorid 500 mg 9.3.a) példa szerint előállított Na-|l -S-etoxi-karbonil-3-fenil-propil/-N+-benziloxi-karbonil-S-lizil-cisz, endo-2-azabiciklo(3.3.0)oktán-3-S-karbonsav-benzilésztert 20 ml etanolban oldunk és 0,1 g 10%-os Pd/C hozzáadásával atmoszférikus nyomáson hidrogénezéssel lehasítjuk a benzilcsoportot. A hidrogénfelvétel befejeződése után a katalizátort kiszűrjük, az etanolos oldatot etanolos sósavval pH=l-ig savanyítjuk és az etanolt vákuumban bepároljuk. A maradékot diizopropil-éterrel elegyítjük, miközben a termék megszilárdul. Kitermelés: 200 mg. 1 H-NMR (CDCIt)(D2 O-val végzett H/D csere után): 1,0-2,5 (m, 20H), 2,6-4,4 (m, 8H), 4,4-5,1 (m, 2H), 7,2 (s, 5H), 9. példa Na-/1 -S-etoxi-karbonil-3-fenil-propil/-S-lizil-cisz,endo-2-azabiciklo(3.3.0)oktán-3-R-karbonsav-dihidroklorid 0,3 g 9.3. b) példa szerint előállított megfelelő benzilésztert a 8.4 példában ismertetett módon, reagÁltatunk és feldolgozunk. Ily módon 110 mg karbonsavat kapunk dibidroklorid formájában, 'h-NMR (CDCM (D^O-val végzett H/D csere után): 1,0-2,6 (m, 20H), 2,6-4,4 (m, 8H), 4,1-5,1 (m, 2H), 7,2 (s,5H). 10. példa Na-/1 -S-karboxi-3-fenil-propil/-S-lizil-cisz,endo-2-azabiciklo(3.3.0)oktán-3-S-karbonsav-hidroklorid 0,5 g 8.4 példa szerint előállított Nq,-/1 -S-etoxi-karboil-feni1-propil/-S-lizil-cisz,endo-2-azabiciklo(3- -3.0)oktán-3-S-karbonsav-dihidrokloridot 20 ml dimetoxi-etánban szuszpendálunk. Vizes 4 n kálium-hidroxiddal a pH-értékét 9-10 közé állítjuk. A reakcióelegyet: 0,5 órán keresztül keverjük, majd a pH-ártékét sósavval 4-re állítjuk, vákuumban szárazra pároljuk, a maradékot etilacetátban felvesszük és szűrjük. Az etilacetátos oldatot beszűkítjük, a maradékot diizopropil-éterrel elkeverjük, miközben a megszilárdul. Kitermelés: 0,35 g H-NMR (D90): 1,2-2,5 (m, 17H), 2,5-4,5 (m, 6H), 34,5—5,0 (m, 2H), 7,2(s, 5H). 11. példa Na-/1 -S-karboxl-3-fenil-propil/-S-lizil-cisz,endo-2-azabiciklo(3.3.0)oktán-3-R-karbonsav-hidroklorid 500 mg 9. példa szerint előállított Na-/l-S-etoxi-karbonil-3-fenil-propil/-S-lizil-cisz,endo-2-azabiciklo(3.3.0)oktán-3-R-karbonsav-dihidroklorídot a 10. példában ismertetett módon elszappanosítjuk és feldolgozunk. Kitermelés: 0,32 g 1 H-NMR (D20). 1,2-2,5 (m, 17H), 2,5-4,5 (m, 6H), 4,5-5,0 (m, 2H},.7,2 (s, 5H). 6
