186594. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cisz, endo-2-azabiciklo [3.3.0]oktán-3-karbonsavak és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 12. példa N-/1 -S-etoxi-karbonil-3-fenil-propil/-0-etiI-S-tírozil-cisz,endo-2-azabiciklo(3.3.0)oktán-3-S-karbonsav 12.1 N-/l-R,S-etoxi-karbonil-3-fenil-propil/-0-etil--S-tirozin-benzilésztei 24 g benzoi-akrilsav-etilésztert 100 ml etancflban 30 g O-etil-S-tirozin-benzilészterrel reagáltatunk a 4. példában ismertetett módon 0,5 ml trietil-amin jelenlétében és az oldat bepárlása, a maradék dietil-éter/petroléter 1 : 1 eleggyel végzett digerálása és vákuumban végzett szárítás után 42 g R,S-vegyületet kapunk. 12.2 N-/R,S-etoxi-karbonil-3-fenil-propil/-0-etil-S-tirozin 40 g 12.1 példa szerint előállított vegyületet 800 ml ecetsavban 4 g 10%-os Pd/C-vel 100 bar nyomáson és szobahőmérsékleten hidrogénezünk. A reakcióelegyet Kiesel-gélen etilacetát/ciklohexán 1 : 3 eleggyel kromatografáljuk és a bepárlási maradékot szárítjuk. 25 g vékonyrétegkromatográfiásan közel egységes cím szerinti terméket kapunk, melynek olvadáspontja: 205-213°C. Elemanalízis a C23^29^®5 összegképletre: C(%) U(%) N(%) számolt: 69,15 7,31 3,50 talált: 69,5 7,4 3,3 12.3 N-/l-S-etoxi-karbonil-3-fenil-propil/-0-etil-S-tirozil-cisz,endo-2-azabiciklo(3.3.0)oktán-3-S-karbonsav Az 1.4 példával analóg módon 5 g 1.3 példa szerint előállított anyag lúgos oldatából kinyert és dietil-éterrel kirázott szabad benzilésztert 8 g 2. példa szerint előállított vegyülettel reagáltatunk 4,4 g diciklohexil-karbodiimid segítségével 2,7 g 1- -hidroxi-benzotriazol jelenlétében. Az 1.4 példában ismertetett kromatográfia elvégzése után 2,9 g olajos benzilésztert kapunk közti termékként. Az H-NMR és tömegspektrum adatok összhangban vannak a megadott szerkezettel. A benzilésztert 50 ml etanolban atmoszférikus nyomáson Pd/C katalizátoron hidrogénezzük. A katalizátor leszűrése és az oldószer ledeszjillálása után szilárd maradékot kapunk, melyet dietil-éter/petro-■ léter eleggyel digerálunk, majd szárítunk. Kitermelés: 2,2 g. ’H-NMR (CDCU): 1,2-3,0 (m, 15H), 1,27 (t, 3H), 1,4 (t, 3H). 3,0-4,3 (m, 4H), 3,8 -4,2 (m, 4H), 6,5-7,1 (2d, 4H), 7,3 (s, 5H). t 13. példa N-/1 -S-etoxi-karbonil-3-fenil-propil/-0-metíl-S-tirozil-cisz,endo-2-azabiciklo(3.3.0)oktán-3-S-karbonsav A 12. péidaban ismertetett módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy az első lépcsőben 0-metil-S-tirozin-benzilésztcrt használunk. A kapott cím szerinti vegyület 1 H-NMR adatai összhangban vannak a megadott szerkezettel. SZABADALMI IGÉNYPONTOK I. Eljárás az (I) általános képletű cisz-endo-azabiciklo(3.3.0)oktán-karbonsavak, valamint fiziológiailag alkalmas sóik előállítására, a képletben az 1 és 5 helyzetű hidfőatomokon lévő hidrogénatomok egymáshoz képest cisz-helyzetben vannak és a 3 helyzetű szénatomon lévő karboxilcsoport a biciklusos gyűrűrendsz.erhez endo-helyzetben van, valamjnt Ri jelentése metilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom, metil-, etil- vagy benzilcsoport, Y jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport, Z jelentése hidrogénatom vagy Y és Z jelentése együtt oxigénatom, X jelentése fenilcsoport. azzal jellemezve, hogy 1) egy (II) általános Jcépletű vegyületet, a képletben X, Y, Z,R és R2 jelentése a tárgyi körben megadott, azzal a feltétellel, hogy R2 jelentése hidrogénatomtól eltérő, egy (Illa) vagy (IUb) általános képletű vegyüleUe! reagáltatunk, a képletben W jelentése egy a karboxilcsoportot észterező, a peptidkémiában szokásos védőcsoport, a kapott vegyületet hidrogénezzük és/vagy savval és/vagy lúggal kezeljük, és kívánt esetben 2) az R helyen hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállításához a kapott terméket hidrogénezzük, és/vagy savval és/vagy' lúggal kezeljük, 3) a kapott terméket kívánt esetben fiziológiailag elfogadható sóvá alakítjuk. (Elsőbbsége: 1981. 11.05) 2. Eljárás az (I) általános képletű cisz,endo-azabiciklo(3.3.0)oktán-karbonsavak, valamint fiziológiailag alkalmas sóik előállítására, a képletben az 1 és 5 helyzetű hidfőatomokon lévő hidrogénatomok egymáshoz képest cisz-helyzetben vannak és a 3 helyzetű szénatomon lévő karboxilcsoport a bicíklusos gyűrűrendszerhez endo-helyzetben van, valamint R1 jelentése metilcsoport, a>aminocsoporttal szubsztituált butilcsoport vagy alkoxirészében 14 szánba to mos 4-alkoxi-benzilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom, 14 szénatomos alkilcsoport vagy álkérészében 14 szénatomos fenil-alkilcsoport. Y jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport, Z jelentése hidrogénatom vagy Y és Z jelentése együtt egy oxigénatom, X jelentése fenilcsoport, azzal jellemezve ,hogy ) egy (II) általános képletű vegyületet, a képletben X, Y, Z, R és R jelentése a tárgyi körben megadott, azzal a feltétellel, hogy R2 jelentése hidrogénatomtól eltérő, egy (Illa) vagy egy (Illb) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, a képletben W jelentése egy karboxilcsoportot észterező, a peptidkémiában szokásos védőcsoport, a kapott vegyületet hidrogénezzük és/vagy savval és/vagy lúggal kezeljük, és kívánt esetben l)az R“ helyén hidrogénatomot tartalmazó (1) általános képletű vegyületek előállításához a kapott terméket hidrogénezzük, és/vagy savval és/vagy lúggal kezeljük, 3) a kapott terméket kívánt esetben fiziológiailag elfogadható sóvá alakítjuk. (Elsőbbsége: 1982.07.17.) 86 594 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7
