186594. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cisz, endo-2-azabiciklo [3.3.0]oktán-3-karbonsavak és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 vizes hidrógén-karbonátoldattal semlegesítjük. Az etilacetálos fázisból 14 g cím szerinti termék nyerhető ki. Elemanalízis a ^28^32^2^6 összegképletre: számolt: C(%) H(%) N(%) 68,27 6,55 5,69 , talált: 68,1 6,4 5,7 2.6 N-|l-S-karboxi-3-R,S-hidroxi-3-fenil-propil/-S-ala* nil-cisz,endo-2-azabiciklo(3.3.o)oktán-3-karbonsav 1 g N-/l-S-benziloxi-karbonil-3-oxi-3-fenil-propil /-S-alanil-cisz,endo-2-azabiciklo(3.3 .o)oktán-3-karbonsavat 50 ml etanolban oldunk, 150 mg Pd/BaSChgyel elegyítjük és atmoszférikus nyomáson hidrogénezzük. A számolt hidrogén mennyiség felvétele után szűrjük, bepároljuk és Kiesel-gélen CHC1 JCHo-OH/CH^COOH 50 : 20 : 5 eleggyel kromatográíáljuk. Kitermelés: 0,6 g 2.7 N-fl -S-benzíloxi-karbonilf3-R,S-hidroxi-3-fenil-propil/-S-alanil-cisz,endo-2-azabicikio(3.3.0)-oktán-3-karbonsav 1 g N-/l-S-benziloxi-karbonil-3-oxo-3-fenil-propil-S-alaniI-2-cisz,endo-azabiciklo(3.3.0)karbonsavat 50 ml acetonitril/víz elegyben acetonitriltartalom 50- 95%) oldunk és 150 mg NaBH4-gyel redukáljuk., A reakcióelegyet 12 óra múlva szárazra pároljuk, hígított sósavval semlegesítjük és a cím szerinti terméket etilaeetáttal extraháljuk. A borsav és más szennyező anyagok eltávolítása érdekében Kiesel-gélen kromatografáljuk a CHCU/CH,,OH/CHoCOOH 50:10:5 eleggyel. J 3 Elemanalízis a C-28^34^2^6 összegképletre: C(%) H(%) N(%) számolt: 67,99 6,93 5,66 talált: 67,7 6,6 5,3 3. példa Általános módszer: észter elszappanosítás olyan (I) általános kcpletű vegyületek előállítására, melyek képletében jelentése hidrogénatom. 10 g megfelelő (I) általános képletű etil-vágy benzilésztert 200 m! dimetoxi-etánban oldunk, Egy csepp hígított indikátoroldatot, például brómtimoíkéket adunk hozzá és intenzív kevertetés közben' 5 perc alatt ekvivalens mennyiségű 4 n kálium-hidroxidot (vizes) adunk hozzá úgy, hogy a reakció befejeződésekor az indikátor 9—10 közötti pH-értéket mutasson. Ezután sósavval a pH-értéket 4-re állítjuk, vákuumban szárazra pároljuk, 250 ml etilacetátban' felvesszük és szűrjük. Az etilacetát bepárlása során a dikarbonsav szilárd, kristályos vagy amorf vegyület formájában kicsapódik. A kitermelés 80—95% között van. 3.1 N-/1 -S-karbbxi-3-fenil-propil/-S-alanil-cisz,endo- 2-azabiciklo(3.3.0)oktán-3-S-karbonsav 1 g 1.5 példa szerint előállított N-/1 -S-etoxl-karbonil-3-feni!/propil/-S-alanil-3-azabiciklo(3.3.0)oktán-3-S-karbonsavat a 3. példában ismertetett módon 1 órán keresztül clszappanosítjuk és feldolgozzuk. Kitermelés : 0.85 g. A tömegspektrum jellemző csúcsa m/e: 388.-nél jelentkezik. 4. példa N-/1 -S-ctoxi-karbonil-3-oxo-3-fenil-propil/-S-alanin-benzilészter 65.7 g 3-fenil-3-oxo-l-propén-1-karbonsav-etilésztert (benzoil-akrilsav-etilészter) 225 ml etanolban oldunk és I ml trietíl-amint adunk hozzá. Ehhez az oldathoz szobahőmérsékleten gyorsan 70 g S-alanin-benzilészter 90 ml etanolos oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 2 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd lehűtjük. Lehűlés közben kikristályosodik az S,S-izomer. Kitermelés: 94,3 g, olvadáspont: 83-74°C. [of °D = -17,8°C (c = 1, CH3OH). 5. példa N-/l-S-etoxi-karbonil-3-oxo-3-fenll-propil/-S-alanin 0,5 g 4-, példa szerint előállított vegyületet 40 ml etanolban oldunk és 0,1 g 10%-os Pd/C-t adunk hozzá, majd szobahőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson hidrogénezünk. Kitermelés: 300 mg, olvadáspont: 210—220°C. 1H-NMR (DMSO-dA 1,0-1,4 (t, 6H), 3,2-5,0 (m, 8H), 7,2-8,2 (m, 5H). 6. példa N-/l-S-etoxi-karbonil-3-oxo-3-feníl-propil/-S-alanil-cisz,endo-2-azabiciklo(3.3.0)oktán-3-S-karbonsav-benzilészter A cím szerinti termék cisz,endo-2-azabiciklo(3.3- -0)-oktán-3-S-karbonsuv-benzilészterből és az 5. példa szerint előállított N-/1 -S-etoxi-karbonil-3-oxo-3-feníl-propil/-S-alaninból az 1.4 példában ismertetett módon állítható elő. 7. példa N-/1 -S-etoxi-karbonil-3-oxo-3-fenil-propil/-S-alanil-cisz,endo-2-azabiciklo(3.3.0)oktán-3-S-karbonsav 1 g 6. példa szerint előállított benzilésztert 30 ml etanolban oldunk, 100 mg 10%-os Pd/C-vel szobahőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson hidrogénezzük. Egy molekvivalens hidrogén felvétele után a hidrogénezést megszakítjuk. A katalizátort leszűrjük, az oldatot beszűkítjük. Kitermelés: 600 mg olaj. !H-NMR (DMSO-dJ: 1,0-3,0 (m, 15H), 3,3-5,0 (m, 1ÛH), 7,2—8,1 (m,5H). 8. példa Na-/l-S-etoxi-karbonil-3-fcnil-propil/-S-lizil-cisz,-endo-2-azabciklo(3.3.0)oktán-3-S-karbonsav-dihidroklorid 8.1 Na-/1 -S-etoxi-karbonil-3-oxo-3-fenil-propil/-N'P -be n zi lox i-S-1 izín-ben zilészter 10 g 4-fenil-4-oxo-butén-2-karbonsav-metilésztert 100 ml etanolban oldunk. Ehhez 19,1 g N^-benziloxi-karbonil-S-lizin-benzilésztert és 02 g trietilamint adunk. A reakcióelegyet 3 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban pároljuk. Az olajos maradékot (31 g) izopropanol/ diizopropil-éter elegyben oldjuk és lehűtjük. 13 g N -II -S-etoxi-karbonil-3-oxo-3-feni]-pröpíi/-N£-benziioxi-karbonil-S-lizin-benzilészter kristályosodik ki. Mq0 = 3,5°C (c = 1, CH3OH). ‘h-NMR (CDCU): 1,0-1,4 (tr, 3H), 1,0-2,0 (m, 2,0-2,6 (széles s, 1H), 2,9-3,9 (m, 6H), 3,9-4,4 (négyes, 2H), 4,6—4,9 (széles s, 1H), 5,0-5.2 (kettős s,4H),7,1-8,1'(m, 15H), 186 594 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
