186594. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cisz, endo-2-azabiciklo [3.3.0]oktán-3-karbonsavak és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 186 594 i .3 c!S7.,endö-2-azabiciklo(3.3.0)oktán-3 karbonsav-benzilészter-hidroklorid 40 g 1.2 példa szerint előállított karbonsavat 390 g benzilalkohol és 65 g tionil-klorid jéghideg keverékéhez adunk és 24 órán keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Vákuumban végzett bepárlás után 47 g benzilészter kristályosítható ki kloroform] izopropanol elegyből. Olvadáspont: 175°C (hidroklorid) 1.4 N-(2-S-etoxi-karbonit-3-fenií-propil/-S-alanil-cisz, -endo-2-azabiciklo(3.3.0)oktán-3-S-karbonsav-benzilészter 14 g 1.3 példa szerint előállított benzilésztert 6,7 g HOBt-vel, 13,8 g N-/l-S-toxi-karbonil-3-fenil-propil/-S-alaninnel és 10,2 g diciklohexil-karbodiimiddel reagállatunk 200 ml dimetil-formamidban. Szobahőmérsékleten végzett 3 órás keverés után kiszűrjük a kivált diciklohexil-karbamidot, bepároljuk, 1 liter etilacetátban felvesszük és háromszor 500 ml 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát oldattal kirázzuk. A szerves fázist bepároljuk, étilacetát] petroléter 2 : 1 elegyével 1 kg Kiesel-géllel töltött oszlopon kromatografáljuk. Az először eluáló izomer az S,S,S-vegyület, egy későbbi eluátum bepárlás után az S,S,R-vegyületet adja, Minden esetben 8,0 g terméket kapunk olaj formájában. NMR (CDCU): az S,S,S-vegyület jellemző jelei 1,20 (d,3H), 1,27 (t, 2H), 4,17 (q, 3H), 5,13 (s,2H), 7,18 (s,5H), 7,32 (s,5H) Elemanalízis a összegképletre: mf 1 n%) N(%) számolt: 71,7 7,56 5,53 talált: 70,8 7,8 5,7 1.5 N-/1 -S-etoxi-karbonil-3-fenil-propil/-S-alanil-cisz, endo-2-azabiciklo(3.3.0)oktán-3-S-karbonsav 8,0 g 1.4 példa szerint előállított S,S,S-benzílésztert 100 ml etanolban oldunk és 0,5 g 10%-os Pd/C hozzáadása után atmoszférikus nyomáson hidrogénezéssel lehasítjuk a benzilcsoportot. Ez a reakció elvégezhető nyomás alatt is a reakcióidő egyidejű megrövidítésével. A számolt mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort kiszűrjük és a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk. Az ikerion éterből majdnem kvantitatív mennyiségben kikristályosodik. Olvadáspont: 110-112°C (bomlik). Ekvivalens mennyiségű sósav hozzáadására a cím szerinti vegyület hidrokloridja (olvadáspont: 120°C, bomlik) vagy koncentrált metanolos oldatból vizes cinksó hatására a termikusán különösen stabil cinkkomplex só (bomlás 160 °C felett) nyerhető ki. Elemanalízis: a ^23^32^2^5 összegképletre: C(%) H(%) N(%) számolt: 66,3 7,7 6,73 talált: ', 66,1 7,8 6,6 A kapott NMR és tömegspektrum adatok összhangban vannak a megadott szerkezettel [o:]^ r * 15,6°C (c = 1, metanol) 2 2. példa N-/1 -S-benziloxi-karbonil-3-R,S,-hidroxi-3-fenil-propil-S-alanil-cisz,endo-2-azabiciklo(3.3.0)oktán-3-karbonsav 2.1 cisz, endo-2-azabiciklo(3.3.0)oktán-3-karbonsav-ter-butilészter 25 g azabicíklo(3.3.0)oktán-karbonsav-hidrokloridot (lásd az 1.2 példát) 250 ml dioxánban 250 ml izobutilénnel és 25 ml koncentrált kénsavval reagáltatunk. A reakcióelegyet 14 órán keresztül szobahőmérsékleten tartjuk, majd nátronlúggal meglúgosítjuk, vákuumban bepároljuk, 100 ml vízzel elegyítjük és az észtert éterrel kinyerjük. Az éter elpárologtatása után 15 g színtelen olajat kapunk. Elemanalízis a Ci ?H7,N09 összegképletre: CÍ%7 H(%) N(%) számolt: 68,2 10,2 6,63 talált: 67,9 90,1 6,3 2.2 N-/1 -S-benZiloxi-karbonil-3-oxo-3-fenií-propil/-S-alanin-ter-butilészter 12,0 g acetofenont, 17 g glioxilsav-benzilésztert és 31,7 g alanin-ter-butilészter-toluol-szulfonátot 200 ml jégecetben 45—50°C hőmérsékleten 24—48 órán keresztül melegítünk. A reakciót vékonyrétegkromatográfiásan követjük és az optimális átalakulásnál megszakítjuk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk vizes hidrogén-karbonát-oldattal meglúgosítjuk és etilaceáttal extraháljuk. A szerves fázist amennyire lehet bepároljuk és az S,S-izomert ciklohexánj petroléter elegyből átkristályosítjuk. Az R,S-vegyület szinte teljes egészében oldva marad. Az oltókristályok előállításához ajánlatos a nyers elegyet Kiesel-gélen dklohexán/etilacetát 2 : 1 rendszerrel, melyhez 0,1% trietil-amint adunk, kromatografálni. Az S,S-vegyület másodikként eluálódik a két diasztereomer közül és nagy mennyiségben kiválik. Kitermelés: 9 g. Elemanalízis a C24H29NO5 összegképletre: C(%) H(%) N(%) számolt: 70,1 7,1 3,4 talált: 70.0 6,9 3,5 2.3 N-/1 -S-benziloxi-karbonil-3-oxo-3-fenil-propil/-S-alanin-trifluor-acetát 8 g 2.2 példa szerint előállított Mannich-kondenzációs terméket 25 ml vízmentes trifluor-ecetsavban oldunk és 1 órán keresztül szobahőmérsékleten tároljuk. Ezután vákuumban bepároljuk, diizopropil-éterrel elegyítjük és petroléterből kicsapjuk. Ily módon 7,2 g amorf anyagot kapunk. 4Q Elemanalízis a ^22^22^7^3 összegképletre C(%) H(%) N(%) számolt: 56,3 4,7 3,0 talált: 56,0 4,8 3,1 2.4 N-/1 -S-benzi!oxi-karbonil-3-oxo-3-fenil-propil/-S-analil-2-cisz,endo-azabiciklo(3.3.0)oktán-3-kar-45 bonsav-ter-butilészter 35,5 g 2.3 példa szerint előállított N-szubsztituált alanint 21,1 g 2.1 példa szerint előállított azabiciklo-oktán-karbonsav-terc-butilészterrel reagáltatunk az 1.4 példával analóg módon __ Kiesel-gclen végzett kromatográfia után 20,3 g cím ^ szerinti terméket kapunk. Elemanalízís: a AnN00 ^ összegképletre: C(%) H(%) N(%) számolt: 70,04 7,35 5,10 talált: 69,5 7,4 5,3 55 2.5 N-/l-S-benziloxi-karbonil-3-oxo-3-fenil-propil/-S-alanil-2-cisz,endo-azabciklo(3.3.0)oktán-3- -karbonsav 20 g 2.4 példa szerint előállított terc-butilésztert 100 ml TFA-ban oldunk és 1 órán keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Vákuumban bepároljuk, k'-' a visszamaradó gyantát etilacetátban felvesszük és 5 10 5 15 20 25 30 35 4
