186594. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cisz, endo-2-azabiciklo [3.3.0]oktán-3-karbonsavak és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 186 594 aminosavak, cisz, endo konfigurációjúak, vagyis a -CO-,W-csoport a ciklopentángyűrü felé fordul. A leírásban előforduló 2-uzabiciklo(3.3.0)oktán-3- -karbonsav származék cisz, endo-konfigurációjú. Előnyös enaminok például a pirrolídino-ciklopentén és a morfolino-ciklopentén. A (X) általános képletéi alkilezett termék ciklizálását előnyösen vizes sósavval végezzük. A (III) általános képletű vegyüld (W=H) az aminosavaknál szokásos módszerekkel (lásd például Houben-Weyl: Methoden der organischen Chemie, Band VIII /1952/) észterezhető, például tionil-klorid/benzil-alkohol vagy izo-butilén/ kénsav rendszerrel. Ez az átalakítás a megfelelő feldolgozás után a (III) általános képletű vegyületekhez vezet szabad bázis vagy só formájában. Az új (l) általános képletű vegyületek hosszan tartó intenzív vérnyomáscsökkentő hatással rendelkeznek. Ezek a vegyületek erősen gátolják az angiotenzin-converting-enzimet (ACE-gátlók) és különböző fajtájú magas vérnyomás ellen alkalmazhatók. Az (I) általános képletű hatóanyagok kombinálhatok más vérnyomáscsökkentő, véredénytágító vagy diuretikus hatású anyaggal. Ilyen hatású anyagok tipikus képviselőit sorolja fel az Erhardt-Ruschig: Arzneimittel, 2. kiadás, Weinheim (1972). Az (I) általános képletű vegyületek adagolhatok intravénásán, szubkután vagy perorálisan. Orális adagolás esetén a dózis 1—100 mg egyesdózisonként. Ez súlyos esetekben növelhető, mivel toxikus tulajdonságokat eddig nem figyeltek meg. Lehetséges azonban a dózis csökkenése is, főleg akkor, ha egyidejűleg diuretikumot is adagolnak. A találmány szerint előállított hatóanyagokat orálisan vagy parenterálísan a megfelelő gyógyszerkészítmény formájában adagoljuk. Az orális adagolás céljára az aktív vegyületet a szokásos adalékanyagokkal, így hordozó anyagokkal, stabilizátorokkal vagy inert hígító anyagokkal keverjük és a szokásos módszerekkel a megfelelő készítménnyé alakítjuk. Ilyenek például a tabletta, drazsé, kapszula, vizes alkoholos vagy olajos szuszpenzió vagy vizes alkoholos vagy olajos oldat. Inert hordozó anyagként alkalmazható például a gummi arábikum, magnéziumkarbonát, kálium-foszfát, tejcukor, glükóz vagy keményítő,, különösen a rizskeményítő. Ennek során a készítmény előállítható mind nedves, mind száraz granulátumból. Olajos hordozó anyagként vagy oldószerként alkalmazhatók például növényi vagy állati olajok, így napraforgóolaj vagi' csukamájolaj. Szubkután vagy intravénás adagoláshoz az aktív vegyületeket vagy annak fiziológiailag elfogadható sóját a szokásos anyagokkal, így oldásközvetítőkkel, emulgeátorokkal vagy más segédanyagokkal oldatba, szus/penzióba vagy emulzióba visszük. Az új aktív vegyületek vagy megfelelő fiziológiailag elfogadható sói számára oldószerként felhasználható például víz, fiziológiás konyhasó oldat vagy alkoholok, így etanol, propándio! vagy glicerin, emellett cukoroldat, így glükóz vagy mannit oldata vagy ezek keveréke. Az 0) általános képletű vegyületek rendkívül erős hatását (orális adagolás esetén is) a következő farmakológiái adatok bizonyítják. 1. Intravénás adagolás esetén narkotizált patkányoknál 310 mg Angiotenzin 1 -gyei kiváltott presszor-reakció 50%-ában gátolható 30 perccel az 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 adagolás után az alábbi dózisokkal (ED^g): C6HS C6H5 Y Z Rl R2 H H-CH,-C2hs H H-ch3 H2 5 EDjq 83 2,7 2. Intraduodenális adagolás esetén narkotizált pat-X ■C6H5 C6H5-<%H5 *cahs C6H5 C6H5 p-Cl-C,H H Y Z R1 R2 Ä H H-ch3 50 H H-ch3 H2 5 600-O-ch 3-ch3 350-O-ch3 c2íl 280-O-CH, H2 5 720-O-ch 3-C H 250 H OH-ch3 4* 380 H H-ch3-C2HS 55-O-ch 3 H 780 3. Ébren lévő patkánynak 1 mg/kg dózisban orálisan adagolt (I) általános képletű vegyület, melynek képletében X jelentése fenilcsoport, Y és Z jeíentésp hidrogénatom, R jelentése metilcsoport és Rz jelentése etilcsoport, 6 órán keresztül 90%ban az intravénásán adagolt Angiotenzin I-gyel ki- X áltott presszor-reakciót. A következő példák közelebbről megvilágítják a találmány szerinti eljárást, anélkül azonban, hogy az a példákra korlátozódna. A példák az (I) általános képletű vegyületek és köztitermékei előállítását ismertetik. 1. példa N-/l-S-toxi-karbonit-3-fenil-propil/-S-alanil-2- -cisz, endo-azabiciklo(3.3.0)oktán-3-S-karbonsav 1.1 2-acetilamino-3-/2-oxi-ciklopentil/-propionsav-metilészter 269 g 3-klór-2-acetil-amino-propionsav-metilésztert és 257 g ciklopenteno-pirrolidint 1,5 liter dimetil-Ak mamidban 24 órán keresztül szobahőmérsékleten tarunk. Ezután a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot kevés vízben felvesszük, a pH értékét koncentrált sósavval 2-re állítjuk és kétszer 4 liter etil-acetáttai extraháljuk. A szerves fázis bepárlása után világossárga olaj marad vissza. Kitermelés: 290 g. NMR (CDCU): 2,02 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 4,4-4,8 ( n, 1H) Elemanalízis: C(%) 11(74 N (%) számított: 58,1 7,54 6,96 talált: 58,5 7,2 6,5 1.2 cisz,endo-2-azabiciklo(3.3.0)oktán-3-karbonsav-hidroklorid 270 g 1.1. példa szerint előállított acetilaminoszármazékot 1,5 liter 2 n sósavban 45 percen keresztül visszafolyatás közben forralunk. Ezután a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk a maradékot etilacetátban felvesszük, 5 g Pt/C (10% fit) katalizátorral elegyítjük és 5 bar nyomáson hidrogénezzük. Szűrés után bepároljuk és a maradékot klorofarm/diizopropil-éter elegyből átkristályosítjuk. Olvadáspont: 205 209°C, Kitermelés: 150 g. 3
