186594. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cisz, endo-2-azabiciklo [3.3.0]oktán-3-karbonsavak és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 186 594 A találmány tárgya eljárás az új (I) általános képlett! cisz, endo-azabiciklo(3.3.0) oktánkarbonsavak, valamint az ezeket és fiziológiailag elfogadható sóit hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Az (I) általános képletben az 1 és 5 helyzetű hidfőatomokon lévő hidrogénatomok egymáshoz képest cisz-helyzetben vannak és a. 3 helyzetű szénatomon lévő karboxilcsoport a biciklikus gyürűrendszerhez endo-helyzetben van, valamint R jelentése metilcsoport o>aminocsoporttal szubsztituált butilcsoport vagy alkoxi részében 14 szén.atomos 4-alkoxi-benzilcsoport, R“ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy alkilrészében 14 szénatomos fenil-, -alkilcsoport, Y jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport, Z jelentése hidrogénatom vagy Y és Z jelentése együtt egy oxigénatom, X jelentése fenilcsoport Előnyösek azok az (I) általános képletü vegyületek, melyek képletében R' jelentése metilcsoport, oo-amino-butil- vagy 4- .-metoxi-benzilqsoport, jelentése hidrogénatom, metil-, etil- vagy benzilcsoport, X jelentése fenilcsoport, Y jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport, Z jelentése hidrogénatom vagy Y és Z együtt egy oxigénatomot jelentenek. Sóként szóba jöhetnek előnyösen a hídrokloridok, maleinátok, tartarátok, illetve az alkáli-, Ca-,> Mg- és Zn-sók. v Az (1) általános képlet oldalláncán csillaggal megjelölt szénatomokon és a biciklusos gyűrű 3 helyzetű szénatomján lévő kiralitás centrumok mind R-, mind S-konfigurációban lehetnek. Előnyösek azonban azok a vegyületek, melyekben ezek a centrumok S-konfigurációjúak, ezzel szemben, ha az -NH-CHR - -CO részlet cisz állású, az R-konfiguráció az előnyös. A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletü vegyületek előállítására, oly módon, hogy l\egy (II) általános képletü vegyületet, a képletben RÍ, X, Y és Z jelentése a fenti, R^ jelentése a hidrogénatom kivételével a fenti, egy (lila) vagy (Illb) általános képletü vegyülettel reagáltatunk, a képletben W jelentése.egy a karboxilcsoportot észterező, a peptidkémiában szokásos védőcsoport, így 1-6 szénatomos alkilcsoport, 7-8 szénatomos aralldlcsoport, előnyösen terc-butil- vagy benzilcsoport. a peptidkémiában ismert amid-képzési módszerrel, és » 2) az Rz helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletü vegyületek előállításához a kapott terméket hidrogénezzük, és/vagy savval és/ vagy lúggal kezeljük. 3) a kapott terméket kívánt esetben fiziológiailag elfogadható sóvá alakítjuk. Azok a (II) általános képletü vegyületek, melyek képletében X jelentése fenilcsoport, Y jelentése hidrogénatom, Z jelentése hidrogénatom és R^ jelentése metil- vagy etilcsoport ismertek (lásd pl. aU037 231 sz. európai szab.- iratot) és különböző eljárásokkal előállíthatok. „ Analóg módon állítható elő a benzilészter (R^ = 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 benzilcsoport) is. Azok a (II) általános képletü vegyületek, melyek képletében Y és Z együtt egy oxigénatomot jelentenek (IV általános képlet) előállíthatok oly módon, hogy egy (IVa) általános képletü acetofenont, a képletben X jelentése adott esetben a fent megadott módon szubsztituált arilcsoport, Mannich-reakcióval glioxilsav-észterrel és a-aminosav-észterrel reagáltatunk (lásd az A reakcióvázlatot). A (IV) általános képletben W’jelentése egy hidrogénezéssel lúgosán vagy savasan lehasítható csoport, elanyösen benzil- vagy terc-butilcsoport, X R1 és R^ jelentése a fenti. Benzilészter (W’ = benzilcsoport) esetében azonban R^ jelentése nem lehet benzilcsoport. Ha ezt a vegyületet palládiummal hidrogénezzük, olyan (II) általános képletü vegyületet kapunk, melynek képletében Y és Z jelentése hidrogénatom. Azok a (II) általános képletü vegyületek, melyek képletében Y és Z együtt egy oxigénatomot jelentenek, magas kitermeléssel előállíthatok a megfelelő keto-arkilsav-észter és egy a-aminosav-észter Michael -addiciójával (lásd a B reakcióvázlatot). Észterhasítás ugyanahhoz a termékhez vezet, mint a Mannichreakciónál. A (Illa) és (Hlb) általános képletü vegyületek előállíthatok a ciklopentanon (VI) általános képletűLenaminjából, a képletben XI jelentése 2-10 szénatomos dialkilaminocsoport vagy egy (VII) általános képletü csoport, amelyben m és o jelentése 1 és 3 közötti egész szám, azzal a megszorítással, hogy m és o jelentése együtt nem lehet kisebb, mint 3, A jelentése -ö^-, -NH- csoport vagy oxigénvagy kénatom. és (VIII) általános képletü N-acilezett /3-halogén-a-amino-karbonsav-észterekből, a képletben X^ jelentése egy nukleofug csoport, előnyösen klór. vagy brómatom. Y jelentése 1-5 szénatomos alkanoílcsoport, 7-9 szénatomos aroilcsoport vagy más, a peptidkémiá~ban szokásos savasan lehasítható védőcsoport, Rz jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport vagy 7-9 szénatomos aralkilcsoport, vagy (IX) általános képletü akrilsav-észterekből, a egy (X) általános képletü vegyületté alakítjuk, a képletben R^és Y jelentése a fenti, ezt erő; sav segítségével acilamid- és észter-hasítással (Xla) v.igy (Xlb) képletü vegyületté ciklizáljuk, ezt átmenetii-fém-katalizátor jelenlétében végzett katalitikus h drogénezéssel vagy borán-amin-komplexszel vagy rövid szénláncú alkoholban komplex borhidrinnel végzett redukcióval olyan (Illa) vagy (HR*) általános képletü vegyületté alakítjuk, melynek képletében W jelentése hidrogénatom, és kívánt esetben olyan (Illa) vagy (IHb) általános képletü vegyületté észterezzük, melynek képletében W jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy 7-8 szénatomos fenil-alkilcsoport, A (Illa) és (Hlb) általános képletü biciklikus képletbe^ Yf és Rz jelentése a fenti, oly módon, hogy ezeket 2
