186585. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új muramil-peptid-származékok előállítására
1 2 mg, például 5 mg, és orális alkalmazás esetén 1- 1500 mg, előnyösen 5-750 mg, például 50 mg. A fenti mennyiséget napi egy vagy több, előnyösen 1-3 alkalommal történő adagolással alkalmazzuk. A gyógyászati készítmények körülbelül 10-95%, előnyösen körülbelül 20-90% hatóanyagot tartalmaznak. A találmány szerinti gyógyászati készítmények drazsé, tabletta, kapszula, kúp, vagy ampulla alakban formulázhatók. A gyógyászati készítmények önmagukban ismert módszerek szerint, például a szokásos keverő-, granuláló-, drazsirozó-, oldó- vagy liofllizáló-éljárással állíthatók elő. így például orális adagolásra alkalmas gyógyászati készítményt úgy állíthatunk elő, hogy a hatóanyagot egy szilárd hordozóanyaggal kombináljuk, a keletkezett keveréket adott esetben granuláljuk, és a keveréket, illetve granulátumot kívánt esetben vagy szükség esetén megfelelő segédanyagok hozzáadásával tabletta vagy drazsé-mag alakma dolgozzuk fel. Megfelelő hordozóanyagok, főként a töltőanyagok, például a cukrok, így a laktóz, a szacharóz, a mannit vagy a szorbit, a cellulóz-készítmények és/ vagy kálciumfoszfátok, például trikálciumfoszfát vagy kálciumhidrogénfoszfát, továbbá a kötőanyagok, például a keményítő-csirizek, melyek kukorica-, búza*, rizs- vagy burgonyakeményítő felhasználásával készültek, a zselatin, a tregant, a metilcellulóz, a hidroxipropil-metilcellulóz, a nátriumkarboximetilcellulóz és/vagy a polivinilpirrolidon, és/ vagy kívánt esetben szétesést elősegítő anyagok, például a fent említett keményítők, továbbá a karboximetilkeményítők, a négyzethálós polivinilpirrolidon, az agar, az alginsav vagy valamely sója, például nátriumalginát, segédanyagok, elsősorban a folyástszabályozó és a tapadást elősegítő anyagok, például a kovasav, a talkum, a sztearinsav vagy valamely sója, például magnézium- vagy kálciumsztearát és/ vagy polietilénglikol. A drazsé-magok megfelelő, adott esetben gyomomedv rezisztens bevonattal ellátottak, mely bevonat készítéséhez adott esetben gumiarábikumot, taikumot, poliviniipirrolidont, polietilénglikolt és/vagy titándioxidot tartalmazó cukoroldatokat, megfelelő szerves oldószerrel vagy oldószer -eleggyel készített lakkoldatokat, vagy a gyomornedv rezisztens bevonatok készítésére egy megfelelő cellulóz-készítmény, például acetilcellulózftalát vagy hidroxipropil-metilcellulózftalát oldatait alkalmazzuk. A tabletták vagy a drazsé-mag bevonatok színezőanyagokat vagy pigmentet tartalmazhatnak, például a különböző hatóanyagokat tartalmazó készítmények azonosítása vagy könnyebb felismerése céljából. Bizonyos esetekben a lipsomális alkalmazási forma különösen megfelelő. Az alábbi példák (az 5. példa kivételével) a találmány részletesebb szemléltetésére szolgálnak anélkül azonban, hogy korlátoznák annak oltalmi körét. Az Rf értékeket Kiesegel-vékonyréteg lemezeken (Merck cég) határoztuk meg. 1. példa 7,12 g (20 mmól) benzil-2-acetilamino-3-0-karboxi-metil-2-dezoxi-3,6-0- izopropilén-a-D-glukopiranozid nátriumsót 60 ml dimetilformamidban szuszpendálunk. 6,46 g (20 mmol) L(N-metfl> -alanil-D-izoglutamin^-terc-butil-észter-hidroklorid hozzáadása után az elegyet 5,91 g (24 mmol) EEDO-val (2-etoxi-N-etoxikarbonil-l ,2-dihidro-kinolin) elegyítjük és 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A szuszpenziót 30°C-on vákuumban bepároljuk, a maradékot 100 ml ecetsavas etilészterben felvesszük és először hideg 2 n káliumhidrogénkarbonát oldattal, azután 2n citromsav oldattal extraháljuk, végül vízzel semleges kémhatásúvá mossuk és vízmentes nátriumszulfát felett való szárítás után bepároljuk. A jelenlévő melléktermékeket Kieselgélen (toluol/aceton = 7/3) való kromatográfiás eljárással eltávolítjuk. A bepárolt eluátumból 7,7 g (57%) benzil-2-acetilamino4,6-o-izopropilidén-3-0 /L-l -(D-l -karbamoil-3-terc-butoxi-karbonil-propil)-karbamoil-etil/-N-metil-karbamoil-metil -2- -dezoxi-a-D-glukopiranozidot nyerünk. [a]p° = +66 (c = 1,1, metanol). Rf = 0,81 (ecetsavasetilészter/n-butanol/piridin/ecetsav/víz = 42/21/21/6/10). Rf - 0,56 (n-butanol/ecetsav/víz = 75/7,5/21), Rf = 0,30 (kloroform/izopropanol/ecetsav = 70/8/2). Elemanalízis a C33HS0N4O11 képlet alapján (678,80): számított: C 58,39,H 7,42,N 8,25% mért: C 58,01, H 7,50, N 8,20%. A kapott termékről a védőcsoportok lehasítását az alábbiak szerint végezzük: 7,60 g (11,1 mmol) benzil-2-acetilamíno4,6- -izopropilidén-3-0- /L-l -(D-l -karbamoiI-3-terc-butoxikarbonil-propil)-karbamoíl-etil/-N-metil-karbamoilmetil -2-dezoxi-a-D-glukopinozidot 80 ml hideg 95%os trifluorecetsavban oldunk. 15 percig 0°C-on keverjük és azután 1,1 lizer éter/petroléter = 9/1 elegygyel vegyítjük. Az olajos csapadékot friss eleggyel többször eldörzsöljük, amíg egy tömör csapadékot kapunk. Az utolsót, a trifluorecetsav eltávolítása céljából 30 ml vízben oldjuk és 20 ml gyengén bázikus ioncserélő gyantán (Dowex-3, acetát formában) szűrjük, az oszlopot vízzel mossuk, majd az egyesített eluátumot liofilizáljuk. így 4,95 g (85%) benzil-2-acetilamino-3-o- /L-l -(D-l -karbamoil-3-karboxi-propil)-karbamoil-etil/-N-metil-karbamoilmetil -2-dezoxi-a-D-glukopiranozidot nyerünk. [(*]£? = + 45 (c = 1,2, víz), Rf = 0,28 (n-butanol/ecetsav/víz = 75/7,5/21), Rf = 0,10 (kloroform/metanol/víz = 70/30/5). 4,65 g (80 mmol) benzil-2-acetilamino-3-0- /L-1 -(D-l -karbamoiI-3-karboxí-propil)-karbamoil-etil/-N-metil-karbamoilmetil -2-dczoxi-a-D-glukopiranozidot 100 ml metanolban oldunk, 4,6 g 10%-os palládium-szén katalizátorral elegyítjük és 2 napon át hidrogénnel kezeljük. A katalizátort kiszűrjük és a szürletet szobahőmérsékleten bepároljuk. A maradékot 50 ml vízben oldjuk, n-butanollal többször extraháljuk és a vizes fázist a butanol elpárologtatása után liofilizáljuk. Ily módon 3,2 g (81,4%) 2-acetilamino-3-o- /L-l-(D-l-karbamoil-3- -karboxi-propi!)-karbamoil-etil/-N-metil-karbamoil-metil -2-dezoxi-D-glukózt nyerünk. [a]fj = -19° (c = 1,1, metanol). Rf - 0,20 (ecetsavasetilésztei/n-butanol/piridin-ecetsav/víz = 42/21/21/6/10), Rf = 0,10 (n-butanol/ecetsav/víz = 75/7,5/21), Rf = 0,45 (acetonitril/víz = 3,1). 186 585 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
