186585. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új muramil-peptid-származékok előállítására
1 2 Efemanalízis a Ci9H3îN40i i . 2H20 képlet alapján (514,46) számított: C 44,36, H 6,78, N 10,89%. mért: C 44,32, H 6,75, N 10,79%. •f * Kiindulási anyagok (muramilsav-származék és dipeptid) a következő módon állíthatók elő: 8,0 g benzil-2-acetílamino-2-dezoxi4,6-o-lzopropilidén-a-D-glukopiranzidnak 80 ml acetonitrillel készített oldatát 1,2 g nátriumhidriddel (Fluka) elegyítjük és 2 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet -5° és -10°C hőmérsékletre lehűtjük és 5,2 g bróm-ecetsavasetilészterrei elegyítjük. További 30 percig -5°C-nál kevertetjük. 10 ml metanolt adunk hozzá és 30 percig -5°C-nál kevertetjük. 10 ml metanolt adunk hozzá és 10 perc elteltével ecetsavval semlegesítjük. A reakcióelegyet szárazra bepároljuk és a maradékot desztillált viz és éter között megosztjuk, Az éteres oldatot vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és szárazra bepároljuk. Az így kapott maradékot éter/petroléterből átkristályosítjuk. Ily módon nyerjük a benzil-2- -acetilamino-3-o-metoxikarbonil-2-dezoxi-4,6-0-izopropilidén -a-D-gl ukopiranozidot. [a +150° + 1° (c = 0.875, kloroform). Olvadáspont: 122—123°C. 4,2 g benzíl-2-acetilamino-3-0-metoxikarbonilmetil-2-dezoxi-4,6-o-izopropilidén-a-D-glukopiranozidnak 20 ml metanollal készített oldatát 15 ml 1 n nátronlúggal elegyítjük és egy órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután kevertetés közben, cseppenként 5 ml 1 n sósavat adunk hozzá, majd az oldatot szárazra bepároljuk. A kapott pornak erős vákuumban való teljes szárításával 10 mmol benzil-2-aceti]amino-3-0-karboximetil-2-dezoxi-4,6-0-izopropilidén-a-D-glukopiranozid nátriumsót állítunk elő. 18.5 g (43,9 mmol) N-karbobenzoxi-N-metil-L-alanil-D-izoglutamin-y-terc-butilésztert 150 ml metanolban oldunk, 4 g 10%-os palládium-szén katalizátort adunk hozzá és 0,65 n rnetanolos sósav jelenlétében pH 4,5-nél hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük, a szürletet vákuumban bepároljuk és a maradékot 25 ml dimetoxietán és 100 nü éterből kikristályosítjuk. így 11,6 g (82%) L-/N-metil/-alaníl-D-izoglutamín-7-terc-butíIészter hidroklorídot nyerünk melynek olvadáspontja 210-212°C. 20 [<*1d = (c = 986, metanol). Rj= 0,15 (n-butanol/ecetsav/víz = 75/7,6/21). EíemanaHzis a C2 3H26C1N304 képlet alapján (323,82) számított: C 48,22, H 8,10, N 12,98, Cl 10,95% mért: C 48,20, H 8,10,N 12,90, Cl 10,70%. 11.6 g (50 mmol) N-karbobenzoxi-N-metil-L-alanint (J. R. Coggins und N.L. Benoiton, Canad. J. Chem. 49. 1968 /1971/), 10,1 g (50 mmol) D-izoglutamin^y-terc-butilésztert és 14,9 g (60 mmol) EEDO-t 110 ml dimetoxietánban oldunk és 20 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot 250 ml ecetsavasetilészterben felvesszük, majd hideg 2 n káliumhidrogénkarbonát oldattal és 2 n citromsav oldattal extraháljuk. Az ecetsav-etilészteres fázist vízzel semlegesre mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk, és bepároljuk. A szilárd maradéknak dimetoxietán/ petroléterből való átkristályosítása után 18,4 g (86%) N-karbobenzoxi-L-/N-metil/-alanil-D-izoglutamin-7- •terc-butilésztert kapunk, melynek olvadáspontja 83-85°C [a]f? = -8° (c = 1,1. metanol), Rr=0,63 (n-butanol/ecetsav/víz = 75/7,5/21). Efemanalízis a C21H31N306 képlet alapján (421,49). számított: C 60,12, H 6,96, N 10,01%. mért: C 60,10, H 6,90, N 9,95%. 2. példa 3,55 g (9,6 mmol) benzil-2-acetamido-3-0-karboximetil-2-dezoxi-a-D-glukopiranozidnak 40 ml abszolút dimetilformamiddal készített oldatához hozzáadunk 2,21 g (9,6 mmol) L-N-(metil)-alanin-benzilészter-hidrokloridot, 1,07 ml N-metilforfolint és 3,00 g (12,1 mmol) 2-etoxi-N-etoxíkarboml-l ,2- -dihidroklnolint (EEDO) és szobahőmérsékleten 24 órán át kevertetjük. Az oldószerek el párologtatása után visszamaradó olajos anyagot kloroform/metanol = 9/1 elegyben oldjuk és az oldatot először vízzel, azután jéghideg 2 n sósavval, vízzel, telített nátriumhidrogénkarbonát oldattal és újból vízzel mossuk, majd szárítjuk. Az oldószerek elpárologtatása után 4,18 g benzil-2-acetamido-3-0- /L-l-karboxietil/-N-metil-karbamoil-metil -2-dezoxi-a-D-glukopiranozid-benzilésztei marad vissza. R^- = 0,70 (acetonitril/víz = 3/1 ) és Rr = 0,89 (ecetsavasetilészter/n-butanol/piridin/ecetsav/víz = 42/21/21/6/10). 40 ml etilénglikoldimetiléter/víz = 9/1 elegyben oldott 4,32 g (8 mmol) benzil-2-acetamádo-3-/(L-l-karboxietil)-N-metil-karbamoilrnetil/-2-dezoxi-a-D-glukopiranozid-benzilésztert 2 órán át 0,4 g palládium-szén (10%-os) katalizátor jelenlétében hidrogénnel kezelünk. A katalizátort kiszűrjük és a szürletet szárazra bepároljuk. A foszforpentoxid felett szárított maradékot 40 ml abszolút dimetilformamidban felvesszük, majd 2,18 g (8 mmol) D-izoglutamin-7-benzilészter-hidrokloridot 0,89 g (8,8 mmól) N-metil-morfolint és végül 2,16 g (8,73 mmol) EEDO- t adunk hozzá és az egészet 23 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A fentiekhez hasonló feldolgozás után 3,93 g benzil-2-acetiamido-3-0- /L-l -ÇD-1 -karbamil-3-karboxi-propil)-karbamoil-etiI/-N-metil-karbamotilmetil -2-dezoxi-a-D-glukopiranozid-benzilésztert nyerünk. Rj- = 0,65 (acetonitril/víz = 3/1). A védőcsoportok lehasítása céljából az utóbbi vegyül et 3,9 g-ját (5,8 mmól) 80 ml metanolban 0,4 g 5%-os palládium-szénen katalizátor jelenlétében, normál nyomáson és szobahőmérsékleten, a reakdó leállásáig hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük, kis mennyiségű metanollal mossuk és a szürletet vízlégszivattyúval szárazra bepároljuk. A visszamaradó anyag Fr értékei: Rf = 0,28 (n-butanol/ecetsav/víz = 75/7,5/21). Rf = 0,10 (kloform/metanol/víz = 70630/5.) 1A maradékot 50 ml desztillált vízben oldjuk és 1 g 5%-os palládium-szén katalizátor jelenlétében, normál nyomáson és szobahőmérsékleten a reakció leállásáig (2 nap) tovább hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük, kis mennyiségű vízzel mossuk és a szürletet szárazra bepároljuk. A visszamaradó anyagot 50 ml vízben oldjuk, n-butanollal többször extraháljuk és a vizes fázist a 186 585 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
