186585. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új muramil-peptid-származékok előállítására
1 2 géné zéssel, vagy savas körülmények között végzett hidrolízissel. ■ Az alkalmazott kiindulási anyagok ismertek, vagy ismert módszerek szerint állíthatók elő. Az űj vegyületek előállítására szolgáló másik eljárás lényege az, hogy egv (IV) általános képletű vegyületet - ahol R3, Ri, R2, R4 , R« , R7 és Rg a fent megadott jelentésű - egy (V) általános képletű vegyülettel - and RI0° és Ri2 a fent megadott jelentésű, azzal a megkötéssel, hogy az adott esetben jelenlévő karboxilcsoportok könnyen lehasítható védőcsoportokkal védettek - kondenzálunk majd az adott esetben jelenlévő védőcsoportokat lehasítjuk, A kondenzációt például úgy végezzük, hogy a (IV) általános képletű vegyületet aktivált karbonsav alakjában reagáltatjuk az (V) általános képletű aminovegyülettel, vagy a (IV) általános képletű karbonsavat olyan (V) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, melynek aminocsoportja aktivált alakban van jelen. Aktivált karboxilcsoport lehet például egy savanhidrid, előnyösen egy vegyes savanhidrid, egy savamid vagy egy aktivált észter. Ilyen vegyületként a fent említett savanhidridek, savamidok vagy észterek jönnek számításba. Az aminocsoportoic például egy foszfitamiddal történő reagáltatással aktiválhatjuk. Könnyen lehajtható védőcsoportok a fentiekben már említett csoportok lehetnek. Ezeket önmagukban ismert módszerek szerint hasíthatjuk le, példád hidrogénezéssel, így egy nemesfém-katalizátor például palládium- vagy platina-katalizátor jelenlétében hidrogénnel vagy savas körülmények között végzett hidrolízissel. A kiindulási anyagok ismert eljárásokkal állíthatók elő, Például a 3-helyen szubsztituenst nem tartalmazó cukrot egy halogén-Ra-acetamido-Rg^cetsavval átalakítjuk vagy egy (II) általános képletű vegyületet egy amino-R7-ecetsavval, ahol a karbóxilcsoport védve van, a fenti módon átalakítunk, majd a védőcsoportot lehasítjuk. A cukorcsoporthoz 3-helyzetben kapcsolódó oldallánc bevezetésére egy további módszer lényege az, hogy egy (VI) általános képletű vegyületet, ahol R2, Ri , R40, R«0 a fent megadott jelentésű, és az adott esetben jelenlévő hidroxilcsoportok könnyen lehasítható védőcsoportokkal védettek, egy (VII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, mely képletben R3, Rt’ Rg0, Rjq , és Ri2° a fent megadott jelentésű és t egy reakcióképes észterezett hidroxilcsoportot képvisel. A reakció befejeződése után az adott esetben jelenlévő védőcsoportokat lehasítjuk. A reakcióképes, észterezett hidroxilçsoport főként olyan csoportot jelent, mely erős szervetlen vagy szerves savval, elsősorban valamely halogénhidro- Rénsawal, például sósavval, bróm- vagy jódhidrogénnel észterezett. Könnyen lehasítható védőcsoportokként a már fent említettek a megfelelőek. Ezek önmagukban ismert módszerek szerint hasíthatók le, például hidrogénezéssel, Így hidrogénnel egy nemesfém-katalizátor, például palládium- vagy platina-katalizátor jelenlétében vagy savas körülmények között végzett hidrolízissel. A szóbanforgó új vegyületek, attól függően, hogy milyen szubsztituenst tartalmaznak, lehetnek semleges, savas vagy bázikus kémhatásúak. Ha a vegyület több savas csoportot tartalmaz, akkor valamely bázissal reagáltatva só képezhető, például ammónlumsó vagy alkáli- vagy alkáliföldfém-só, így nátrium-, kálium-m kálcium- vagy magnéziumsó. Ha többségében bázikus csoportokat tartalmaz, akkor savaddidós só képezhető. Gyógyászati célra különösen jól alkalmazhatók a nemtoxikus savaddidós sók, melyek például az alábbi savakkal képezhetők: szervetlen savak, így sósav, brómhidrogén, salétromsav, kénsav és foszforsav, vagy szerves savak, így szerves karbonsavak, mint az ecetsavm propionsav, glikolsav, borostyánkősav, malinsav, hidroximaleinsav, fumársav, almasav, borsav, dtromsav, benzoesav, fahéjsav, mandulasav, szalidlsav, 4-amino-szalicilsav, 2-fenoxibenzoesav, 2-acetoxi-benzoe$av, nikotinsav és izonikotinsav, vagy szerves szulfonsavak, mint a metánszdfonsav, etánszulfonsav, 2-hidroxi-etánszulfonsay, etán•1,2-diszulfonsav, benzolszulfonsav, p4oluol-szulfonsav és naftalin-2-szulfonsav, A gyakorlatban más savaddiciós sók is alkalmazhatók, például közbenső termékként, így a szabad vegyületek tisztításakor vagy más sók előállításakor, mint például a pikrin-, pikrolon-, flavian-, foszforwolfrám-, foszformolibdén-, klórplatina- és perklórsawal képzett sók. A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű muromil-peptidek közbenső termékként és végtermékként is felhasználhatok. Például a 79100513.5 számú európai szabadalmi bejelentés, valamint a 182 011 számú magyar szabadalmi leírás muramil-peptid-antigén-konjugátumokat ismertet. Az új (I) általános képletű vegyületek egyidejű antigénadagolás nélkül is képesek arra, hogy embereknél és állatoknál az igen kismértékű immunreakciókat elősegítsék, növeljék. E szerint a vegyületek különösen alkalmasak a testi védekezőrendszer stimdálására, így például krónikus és akut infekdók vagy szelektív (antigénspecifikus) immunológiai zavarok, mint a veleszületett, valamint a szerzett általános (azaz nem antigénspecifikus) immunológiai zavarok kezelésére, valamint az idős korban lejátszódó súlyos primer-megbetegedéseknét és mindenek előtt olyan utókezeléseknél, melyek ionizáló sugarakkal vagy immunoszupresszív hatású hormonokkal való kezeléskor szükségesek. Továbbá a szóbanforgó anyagokat az immunológiai károsodások csökkentése céljából antibiotikumokkal, különböző kemoterápikumokkal és más gyógyszerekkel együtt is alkalmazhatjuk. Végül a szóbanforgó anyagok embereknél és állatoknál fertőző betegségek megelőzésére, profilaktikus kezelésre is felhasználhatók. Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászati készítmény hatóanyagként is alkalmazhatók. A gyógyászati készítmények melegvérűeknek orálisan vagy rektálisan, valamint parenterálisan adagolhatók és a gyógyászati hatóanyagot önmagában vagy egy gyógyászatban felhasználható hordozóanyaggal együtt tartalmazzák. Az alkalmazott hatóanyag mennyiség függ attól, hogy milyen melegvérű-fajnál alkalmazzuk, annak korától, egyedi körülményektől, az alkalmazás módjától és a betegségtől, illetve az elérni kívánt hatástól. így egy 70 kg-os melegvérűnél a napi, parenterálisan adagolt dózis 0,5-100 mg, előnyösen 1-50 186 585 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
