186584. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új benzazepin-származékok előállítására
1 2 G etiléncsoportot, Rj metoxicsoportot, vagy hidroxilcsoportot, Rj metoxicsoportot, R3 metoxi- vagy trifluormetilcsoportot, klór- vagy brómatomot, R4 metoxicsoportot, hidrogénatomot, klór- vagy brómatomot, R3 és R4 együtt metiléndioxi-csoportot, Rs hidrogénatomot, amino- vagy metoxicsoportot és Ré hidrogénatomot, metil-, etil-, n-propil- vagy allilcsoportot jelent, valamint ezek fiziológiailag elviselhető szervetlen és szerves savakkal képzett savas addiciós sói. A találmány szerint az új vegyületeket a következő eljárásokkal állítjuk elő: a) Egy II általános képletű vegyület reagáltatunk- amelyben A és B a fent megadott, Rj és R2 mindegyike védőcsoporttal védett hidroxilcsoport, például triinetil-sziloxi-acetoxi-, benziloxi- vagy tetrahidropiraniloxicsoport, vagy Rí és R2 a bevezetőben említett jelentésűek - egy 111 általános képletű vegyülettel,- amelyben R6 és E és G a fent megadott, R3-R5 mindegyike védőcsoporttal védett hidroxilcsoport; például trimetilsziloxi-, acetoxi-, benziloxi-, vagy tetrahidropiraniloxicsoport vagy jelentésük azonos R3— Rs fent megadott jelentésével és Z nukleofil kiiépőcsoportot, egy halogénatomot vagy szulfoxicsoportot, például klór-, bróm- vagy jódatomot, metánszulfoniloxi-, p-toluol-szulfoniloxi- vagy' etoxi-szulfoniloxi-csoportot jelent- vagy annak adott esetben a reakcióelegyben lévő Illa általános képletű belső kvaterner sójával- amelyben E, G, Z, R3—R5 és R6 a fentiekben megadott —, és adott esetben ezt követően egy alkalmazott védőcsoportot lehasítunk. A reakciót kívánt esetben oldószerben vagy oldószerkeverékben, például acetonban, dimetil-formamidban, aceton-dimetilformamid keverékében, dimetil-szulfoxidban vagy klór-benzolban és célszerűen- a Z általános képletű csoport reakcióképességének megfelelően —0°—150°C hőmérsékleten, előnyösen azonban az alkalmazott oldószer forráshőmérsékletén hajtjuk végre. Előnyös egy savmegkötőszer jelenléte, mint például egy alkoholáté- mint a nátrium-metilát-, alkálihidroxidé — mint a nátrium-hidroxid-, alkáli-karbonáté- mint a kálium-karbonát-, alkáliamidé-, mint a nátrium-amid-, alkálihidridé- mint a nátriumhidrid-, vagy tercier szerves bázisé - -mint a trietilamin vagy piridin: vagy reakciógyorsító, például a káliumjodid jelenléte. Az alkalmazott védőcsoport lehasítását adott eseiben előnyösen hidrolízissel valósítjuk meg vizes oldószerben, például vízben, izopropanol és víz, tetrahidrofurán, és víz vagy dioxán és víz keverékében, sav, például sósav vagy kénsav jelenlétében vagy alkálihidroxid, így nátrium-hidroxid vagy káliumhidroxid jelenlétében 0° és 100°C között, előnyösen a reakcióelegy fonáshőmérsékletén. A benzilcsoport lehasítása azonban hidrogénezéssel is megvalósítható például hidrogénnel palládium-szén katalizátor jelenlétében, oldószerben, így metanolban, etanolban, etilacetátban vagy jégecetben, adott esetben sav, így sósav hozzáadása mellett 0° és 50°C között, előnyösen azonban szobahőmérsékleten és 1-7 bar hidrogéngáz nyomásnál, előnyösen azonban 3-5 bar nyomás mellett. b) Olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R6 hidrogénatom, 3-5 szénatomos alkenilcsoport, 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy alkilrészében 1-3 szénatomot tartalmazó fenil-alkilcsoport, egy IV általános képletű vegyületet reagáltatunk egy V általános képletű vegytilettel, — ezekben a képletekben A, B, E + G a bevezetőben megadottak, Rí -R5 mindegyike védőcsoporttal védett hidroxilcsoport, például mindegyik trimetil-sziloxi-, acetoxi-, benziloxi- vagy tetrahidropiraniloxi-csoport vagy Rí —Rs a fent említett jelentésével azonosak, U vagy V egyike R6 ’-NH- általános képletű csoportot jelent, R6 hidrogénatomot, 3-5 szénatomos alkenilcsoportot, 1-3 szénatomos alkil- vagy fenil-alkilcsoportot jelent, U vagy V másika nukleofil kilépő csoport, így halogénatom vagy szulfoniloxicsoport, például klór-, bróm- vagy jódatom, metánszulfoniloxi-, p-toluol-szulfoniloxi- vagy etoxi-szulfoniloxicsoport vagy U az E általános képletű csoport /3-álIású hidrogénatomjával együtt oxigénatom azaz epoxigyűrű és V R6’-NH-csoport, R6 jelentése a fent definiált- és ezt követően adott esetben egy alkalmazott védőcsoportot lehasítunk. A reakciót célszerűen oldószerben vagy oldószerkeverékben, mint acetonban, dietil-éterben, metil-formarnidban, dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban, benzolban, klórbenzolban, tetrahidrofurán - ban, benzol és tetrahidrofurán keverékében, dioxánban, vagy a IV és/vagy V általános képletű vegyületeknek a feleslegében és adott esetben savmegkötőszer, például alkoholét, mint kálium-tercier-butilát, alkálihidroxid, mint nátrium- vagy kálium-hidroxid, alkáli-karbonát, mint kálium-karbonát, alkáli-amid, mint nátrium-amid, alkáli-hidrid, mint nátrium-hidrid, tercier szerves bázis, mint trietilamin, vagy piridin jelenlétében, miközben az utóbbiak egyidejűleg oldószerként is szolgálhatnak — vagy reakciógyorsító, így kálium-jodid jelenlétében a nukleofil kicserélhető csoportok reakcióképességének megfelelően célszerűen 0° és 150° között, előnyösen 50°— 120°C-on, például az alkalmazott oldószer forráshőmérsékletén hajtjuk végre. A reakciót azonban oldószer nélkül is megvalósíthatjuk. Különösen előnyös azonban a reakciót szerves tercier bázis vagy az alkalmazott V általános képletű amin feleslegének jelenlétében végezni. Ezt követően adott esetben az alkalmazott védőcsoport lehasítását, előnyösen liidrolitikus úton vizes oldószerben, például vízben, izopropanol-víz, tetrahidrofurán-víz, vagy dioxán-víz keverékében, sav, mint sósav vagy kénsav jelenlétében vagy alkáli-hidroxid, mint nátrium-hidroxid vagy kálium-hidroxid jelenlétében hajtjuk végre CT és 100°C között, előnyösen a reakcióelegy forráshőmérsékletén. A benzilcsoport lehasítása azonban hidrogénezéssel is bekövetkezhet, például hidrogéngázzal katalizátor, mint palládium-szén jelenlétében, oldószerben, metanolban, etanolban, etilacetátban vagy jégecetben, adott esetben sav, így sósav hozzáadása mellett 0° és 50°C közötti hőmérsékleten, előnyösen azonban szobahőmérsékleten és 1-7 bar hidrogén gáz 186 584 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
