186582. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-1-dihszubsztituált ciklobután származékok előállítására
1 jával, vagy valamely XVII általános képletű ciánvegyületet bázis jelenlétében hidrogénperoxiddal reagáltatva állitjuk elő. Olyan XIV általános képletű karbonsavak, amelyek képletében R, és R, jelentése hidrogénatom, valamint olyan XV általános képletű karbonsavákat, amelyek képletében Ry és Rg jelentése hidrogénatom, oly módon állítunk elő, hogy valamely XX, illetve XII általános képletű savkloridot diazometánnal reagáltatunk, majd a képződött diazoketont víz és egy katalizátor, például ezüstkatalizátor jelenlétében alakítjuk elő a kívánt savvá. A XVII általános képletű ciánvegyületeket a XXIV általános képletű ciánvegyületek és valamely 1,3- -diszubsztituált propánvegyület, például 1,3-dibrómpropán, bázis, például nátriumhidrid jelenlétében való reakciója útján állítjuk elő. Olyan XIX általános képletű ciánvegyületeket, amelyek képletében R, és Ry jelentése hidrogénatom, a aVII altalános képletű ciánvegyületekből például az alábbi reakciósor útján állítjuk elő: a) a ciáncsoport hidrolízisével egy XXI általános 'képletű karbonsavat állítunk elő, b) a karbonsavat például litium-alumínium-hidriddel vagy borán-dimetilszulfid komplexszel a megfelelő alkohollá redukáljuk, c) az alkohol hidroxilcsoportját valamely lehasadó csoportra, például p-toluol-szulfonil-oxi-csoportra cseréljük, és d) a lehasadó csoportot ciáncsoporttal helyettesítjük. A XXIII általános képletű ciánvegyületek hasonló módon állíthatók elő a XIX általános képletű ciánvegyületekből. Olyan XIX általános képletű ciánvegyületek, amelyek képletében R, és R2 jelentése hidrogénatomtól eltérő, olyan XTX általános képletű ciánvegyületekből állíthatók elő, amelyek képletében R, és/vagy Ry jelentése hidrogénatom, pádául valamely alkil-halogcniddel történő alkilezés útján, bázis, például litium-diizopropilámid jelen-, léiében. Olyan XIX általános képletű ciánvegyületek, amelyek képletében R2 jelentése hidrogénatom, előállíthatok továbbá V általános képletű ketonokból vagy XXII általános képletű aldehidekből valamely, cián csoport bevitelére alkalmas reagens, például p-toluol-szulfonilmetil-izocianid segítségével. Hasonló módon a XXIII általános képletű ciánvegyületek a VI általános képletű aldehidekből vagy ketonokból is előállíthatok. A XX, XII és XIII általános képletű savkloridokat a XXI, XIV és XV általános képletű karbonsavak és például tionilklorid reakciójával állítjuk elő. A XXII általános képletű aldehidek az irodalomból ismert eljárásokkal állíthatók elő. Az alkalmas eljárások példái az alábbiak: a) valamely XVII általános képletű ciánvegyületet például di-(tere-butil)-ulumínium-hidriddel vagy diizo-butil-ulumínium-hidridde! redukálunk, b) valamely karbonsavszármazékot redukálunk, például i) valamely XX általános képletű savklorid és egy szekunder amid reakciójával előállított tercier-amidot redukálunk, ha például a szekunder amin egy dialkilamin, akkor litium-dietoxl-alumínium-hidridet, ha a szekunder amin etilén-imin, akkor litium-alumínium-hidridet alkalmazunk redukálószerként. ii) valamely XX általános képletű savkloridot például litium-tri-(terc-butoxi)-alumínium-hidriddel redukálunk, c) valamely XXI általános képletű karbonsav redukciójával előállított alkoholt például vízmentes körülmények között diklórmetánban, króm-trioxid — piridin komplexszel oxidálunk. Az I általános képletű vegyületek gyógyászati hatását azon megállapítás jelzi, hogy a vegyületek alkalmasak a rezerpinnel kiváltott hiptermikus hatások ellensúlyozására. A vizsgálatokat az alábbi módon végeztük: 18—30 g súlyú hím egereket (Charles River CDI törzs) öttagú csoportokba osztottunk és élelemmel és vízzel ad libitum elláttunk. 5 óra után az egerek testhőmérsékletét perorálisan mértük, majd intraperitoniálisan 5 mg/kg rezerpint injektáltunk (az injekciós oldatot 50 mg/ml aszkorbinsavat tartalmazó io imentesített vízzel készítettük). Az injektált folyadék mennyisége 10 ml/kg testsúly volt. A vizsgálat kezdete után 9 órával az élelmet megvontuk, de víz továbbra is ad libitum állt a kísérleti állatok rendelkezésére. A vizsgálat kezdete után 24 órával mértük az egerek testhőmérsékletét, majd az állatokat a vizsgált anyaggal kezeltük, amelyet 0,25% hidroxi-etil-cdlulóz (kereskedelmi név: Cellosize OP 15000- Union Carbide) és ionmentesített víz elegyében szuszpendálva, 10 ml/kg testsúly dózistérfogatban alkalmaztunk. 3 órával később ismét mértük valamennyi egér testhőmérsékletét. A rezerpin-indukált testhőmérséklet-csökkenés kivédésének százalékos értékét az alábbi képlet alapján számítottuk: testhőmérséklet — testhőmérséklet 27 óra után 24 óra után jqq testhőmérséklet — testhőmérséklet 5 óra után 24 óra után Minden egyes, 5 egérből álló csoport átlag-értékét több különböző dózis alkalmazásával felvettük, azon átlagos dózisérték megállapítására, amely 50%-os védelmet biztosít (EDTM). Mindazon vegyületek, amelyek a következő példákban végtermékekként szerepelnek, 30 mg/kg vagy annál kisebb EDTM értékeket adtak. Ismeretes az irodalomból, hogy ez a teszt jellemző az emberen aritidepresszáns hatással rendelkező vegyületekre. Az 1. táblázatban azon I általános képletű vegyieteket soroljuk fel, amelyek a 'enti teszten 10 mg/kg vagy annál kisebb EDTM értéket adtak. I. Táblázat l-/l-(3,4-diklór-fenil)-ciklobutil/-etil-amin-hidroklorid N-metil-1 -/I -(3,4-diklór-fenil)-cildobutil/-etil-amin-hidroklorid N,N-dimetil-l-/l -(3,4-diklór-fenil)-ciklobutil/-etil-amin-hidroklorid 1 -/1 -(4-jód-fenil)-ciklobutil/-etil-amin-hidroklorid N-metil-1 -II -(4-jód-fenil)-ciklobutil/-etil-amín-hidroklorid N,N-dimetil-l -/I -(4-jód-fcnil)-dldobutil/-etil-amin-hid-186 58i 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7
