186577. lajstromszámú szabadalom • Eljárás béta-laktám-antibiotikumok előállítására
1 2-amino-3-(l -oxido-2-piridil-tio-metil)-l oxa-detia-3- -cefem4-karbonsav-(difenil-etil-észter és 14 fi N-metil-morfolin 1,5 ml absz. diklór-metánnal készült oldatát, utána az elegyet lassan 0°C-ra hagyjuk melegedni, és ezen a hőmérsékleten éjszakán át állni hagyjuk. A feldolgozást úgy végezzük, hogy az elegyet 60 ml jéghideg 1 n sósavba öntjük, diklór-metánnal kétszer extraháljuk, egyesítés után a szerves fázist előbb telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd vízzel mossuk, a szerves nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd vízzel mossuk, a szerves fázist magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert vákuumban lepároljuk. A visszamaradó nyersterméket 10 g Kieselgel-en kromatografáljuk, az eluáláshoz aceton és etil-acetát 7 : 3 arányú elegyét használjuk, így 39 mg hozammal kapjuk, a cím szerinti (14) képletű vegyületet, op.: 178°C (bomlással), Rf értéke 0,58 (BABA). !H-NMR ppm, CDCh.,250 MHz: 3,54 (s, 3H, OCH,), 3,8-4,4 (m, 8H) CH9N, CTUS, CH~0), 5,04 (s, 1H, azetidinon-H), 5,27 (d, J = g Hz, 1H, NHCHCO), 6,50 (m, 1H, furil-H), 6,81 (d, J = 4.5 Hz, 1H, furil-H), 7,05-7,55 (m, 20H, Ph, NH, pirídil-H, furíl-H), 7,80 (s, 1H, CH=N), 8,25 (m, 1H, piridil-H), 9,13 (d, J = 8 Hz, 1H, NHCH-CO) IR cm'1 (KBr): 3298 (NH, amid), 1786 (c = o, ß-laktám), 1726 (c = o, észter), 1678 (C=Ö, amid, ureido,C=N). 15. példa 7-Metoxi-7-[DL(2-oxo-3-furfurilidén-amino’-imidazolidin-l-il)-karbonil-amino-(fenil-acetamido)]-3- -(klór-metií)-l-oxa-detia-3-cefem4-karbonsav-(difenil-metil)-észter (/15/ képletű vegyidet) előállítása 1,15 g 2-(2-oxo-3-furfurilidén-amino-imidazolidin-1 -il)-karbonil-amino-fenilecetsavat szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszférában 6 ml absz. diklór-metánban szuszpendálunk, és 0,43 ml N-metil-morfolin hozzáadásával feloldjuk, majd —30°C-ra hűtjük, hozzáadunk 0,6 ml trifluor-metán-szúlfonsav-anhidridet, és 45 percen át — 30°C-on keverjük. Ekkor hozzáadjuk 1,07 g 7-metoxi-7-amino-3-(klór-metil)-l-oxa-detia-3-cefem4-karbonsav-(difenil-metil)-észter és 0,3 ml N-metü-morfolin 15 ml absz. diklór-metánnal frissen készült oldatát, utána az elegyet 0°C-ra hagyjuk melegedni, és ezen a hőmérsékleten éjszakán át állni hagyjuk. A feldolgozást úgy végezzük, hogy 200 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldatba öntjük, diklór-metánnal kétszer extraháljuk, egyesítés után a szerves fázist 200 ml jéghideg 0,1 n sósavval, utána telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd vízzel mossuk, a szerves fázist magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert vákuumban lepároljuk. A visszamaradó nyersterméket előbb 150 g, majd 40 g Kieselgel-en kromatografáliuk, az eluáláshoz toluol és etil-acetát 1 : 3 arányú elegyét használjuk. így a cím szerinti, (15) képletű vegyülethez jutunk, op.: I84°C, Rf értéke 0,31 (futtatószer toluol és etil-acetát 1 : 3 arányú elegye). 1H-NMR ppm, CDCU, 250 MHz: 3,5, 3,7 (s, 3H, OCH,), 3,3—4,5 (m, 8H, CH,N, CH,S, CH,0), 5.5 CS, J =8,5 Hz, 1H, NHCHCO), ff,5 (m, íH, furil-H), 6,8 (m, 1H, furil-H), 7,0-7,6 (m), 7,8 (s, 1H, CH=N), 9,2 (m, 1H, NH). IR cm'1 (KBr): 330 (NH, amid), 1785 (C=0, /ídaktám), 1727 (C=0, észter), 1784 (C=0, amid, szemikarbazid, C=N). Ugyanúgy, ahogyan a 2., 45. 7., 9. és 11. példák esetében részletesen leírtuk, a 2., 12., 13., 14. és 15. példák szerint kapott difenil-metil-észterekből is elkészítettük a (15a) képletű, megfelelő szabad savakat. 16. példa 7-[(2-Oxo-3-furfurilidén-amino-imidazolidin-l-il)-karbonil-amino-(fenil-acetamido)]-3-(l-metil-1 H-íetrazol-5-il-tio-metil)-l -oxa-detia-3-cefem4- -karbonsav-(difenil-metil)-észter (/16/ képletű vegyület) előállítása 443 mg 2-(2-oxo-3-furfurilidén-amino-imidazolidin-1 -il)-karbonil-amino-fenilecetsavat szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszférában 3,2 ml absz. diklór-inetánban szuszpendálunk, és 205 ß N-metil-morfolin hozzáadásával feloldjuk, majd —30°C-ra lehűtve 287 (À trifluor-metán-szulfonsav-anhidridet adunk hozzá, és 45 percig —35°C-on keverjük. Ekkor hozzáadjuk 571 mg 7-amino-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il-tio-metil)-l-oxa-detia-3-cefem4-karbonsav-(difenil-metil)~észter és 154 fJl N-metil-morfolin 8 ml absz. diklór-metánnal készült oldatát, és az elegyet 3 órán át —20°C-on keverjük. A feldolgozást úgy végezzük, hogy 100 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldatba öntjük, háromszor extraháljuk diklór-metánnal, egyesítés után a szerves fázist 0,1 n hideg sósavval, majd telített vizes nátrium-hid- Togén-karbonát oldattal, utána vízzel mossuk, a szerves fázist magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert vákuumban lepároljuk. A visszamaradó nyersterméket 60 g Kieselgel-en kromatografáljuk, az eluáláshoz etil-acetátot használunk. Így 204 mg hozammal jutunk a cím szerinti, (16) képletű vegyülethez, op.: 172°C, Rf értéke 0,30 (futtatószer etil-acetát). * H-NMR ppm, CDClo, 200 MHz: 3,5-4,0 (m, 4H, CH,N), 3,83 (s, 3H, NCH,), 4,18, 4,33 (d, J = 14 “Hz, 2H, CH?0), 4,54, 4765 (d, J = 18 Hz, 2H, CH?S), 4,70 (dá, J = 1 Hz, J = 7,5 Hz, 1H,azetidinorr-H), 5,0 (d, J = 1 Hz, 1 H, azetidinon-H), 5,59 (d, J = 7,5 Hz, 1H, NHCHCO), 6,50 (m, 1H, furil-H), 6,81 (d, J = 4,5 Hz, 1H, furil-H), 6,94 (s, 1H, CHPh-j), 7,2-7,6 (m, 16H, Ph, furil-H), 7,70 (s, 1H, CH=N), 9,25 (d, J = 7,5 Hz, 1H, NH). IR cm'1 (KBr): 3310 (NH, amid), 1789 (C=0, j34aktám), 1732 (C=0, észter), 1679 (C=0, amid, szemikarbazid, C=N). 17. példa 7-Metoxi-7-[(2-oxo-3-furfurilidén-amino-imidazolidin-l-il)karbonil-amino-(fenil-acetamido)]-3- -(1-metil-l H-tetrazol-5-il-tio-metil)-l-oxa4etia-3- -cefem4-karbonsav-(difenil-metil)-észter (/17/ képletű vegyület előállítása 98 mg 7-[(2-oxo-3-furfurilidén-amino-imidazolidin-1 -il)-karbonil-amino-(fenil-acetamido)3-3-(l -metil-lH-tetrazol-5-il-tio-metil)-l-oxai-detia-3-cefem4-karbonsav-(difenil-metil)észtert nitrogénatmoszférában oldunk 0,8 ml absz. diklór-metánban, és az oldatot 186 577 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 10
